立体化学手性拆分

11河北医科大学药学院天然药物化学教研室李力更李力更有有机机药药物物的的22DepartmentofMedicinalNaturalProductChemistryCollegeofPharmaceuticalScience,HebeiMedicalUniversityLiLigengofOrganicMedicines33没没有理论上的总结和提高，有理论上的总结和提高，几乎所有的研究工作不过是低水几乎所有的研究工作不过是低水平上的模仿或者简单的重复。平上的模仿或者简单的重复。4•第一章前言•第二章有机化学键•第三章构象异构•第四章顺反异构•第五章光学异构•第六章立体构型的表示方法•第七章立体构型的测定方法•第八章不对称合成•第九章手性拆分技术•第十章立体化学文献立体化学55第九章第九章手性拆分技术手性拆分技术TechnologyofchiralresolutionsTechnologyofchiralresolutions66本章目录n第一节前言n第二节主要拆分方法介绍7第一节第一节前前言言GeneralintroductionGeneralintroduction8外消旋体（racemicmixture）：等量的一对对映体的混合物的混合物，用(±)or(dl)表示。亦称混旋体。外消旋体的拆分（resolutionofracemicmixture）:用某种方法将外消旋体分离成独立的左旋体和右旋体的过程称外消旋体的拆分。拆分：resolve,resolution9光学纯度百分数（percentopticalpurity,%O.P）：%O.P=+100%a[][]观察纯品a对映体过量的百分数（percentenantiomericexcess，%e.e）：[R]和[S]分别为主要对映体产物的量和次要对映体产物的量%e.e=[R]-[S][R]+[S]+100%=%R%S-10目前，手性物质的生产除了直接进行不对称合成或生物发酵获得外，主要是首先通过化学合成外消旋体，然后通过各种拆分方法得到所需要的具有光学活性的物质。“21世纪将是手性药物发展的世纪。”11第二节主要拆分方法介绍Mainmethodsofchiralresolution12主要拆分方法机械拆分法化学拆分法色谱拆分法生物拆分法诱导结晶法萃取拆分法不对称转换13一、机械拆分法L.Pasteur（France）1848年，法国化学家L.Pasteur在显微镜下用镊子将右旋和左旋酒石酸拆分。Pasteur开拓了对映体拆分研究的新领域。14二、播种结晶法（诱导结晶法）在外消旋混合物的饱和溶液中，加入一种对映体作为晶种，诱使其中一个对映异构体先行结晶析出，以此达到分离目的。这个过程实际指的是诱导结晶不对称转化。优先结晶过程中，同时伴随着溶液逐渐具有旋光性质。15例：D-对羟基苯甘氨酸的生产。将D/L-对羟基苯甘氨酸制成饱和溶液，然后加入晶种（D型），并加入一定量酒精，使其形成过饱和溶液，逐渐降温结晶，即可结晶出较纯的D-对羟基苯甘氨酸。由于D/L-对羟基苯甘氨酸在水溶液中的溶解度很小，不易制备饱和溶液，故需要制成其相应的盐类或氨基衍生物，再进行诱导结晶。此法也应用于D-苯甘氨酸的生产。16例：利用播种结晶法对谷氨酸的两个对映体进行拆分已在工业上应用。HOOCCH2CH2CHCOOHNH2*glutamicacid例：dl-氯霉素d-氯霉素1.加热2.冷却结晶（d-氯霉素）滤液加入dl-氯霉素d-氯霉素1.加热2.冷却结晶（d-氯霉素）滤液17结晶法是最早被使用的拆分方法，也是目前工业上应用比较广泛的拆分方法，它包括：1：直接结晶拆分。2：利用手性酸、碱试剂成盐形成非对映立体异构体后的间接拆分。☞后者一般看作是化学拆分，在此介绍的结晶法主要指的是直接拆分-优先结晶法。18结晶拆分法被认为是一种比较经济的方法。但是该方法单程收率比较低，只适用于拆分那些由两种对映体晶体的机械混合组成的聚集体混合物，但遗憾的是具有这种结构的物质不超过所有外消旋体的20%。而对于其余大多数的外消旋体混合物来说，则不能用该法进行拆分。此外，由于该方法的操作条件不容易控制，在拆分过程中，往往因对映体浓度的增加而导致夹带析出现象，因而不能很好地保证光学纯度。19三、化学拆分法（非对映体盐拆分法）利用一对对映体与一个非对称试剂的反应速度及生成产物的性质不同而进行的分离方法。即：首先把外消旋的一对对映体用一个纯的手性试剂（拆分剂，resolvingagent）转变为性质不同的一对非对映体，再利用常规的分离方法分离非对映体，然后再将非对映体分别处理，最后分别得到纯的对映体。20拆分示意反应式化学拆分法其实是外消旋体与光学纯的酸或碱（拆分试剂）形成非对映体盐的反应。(+)-Base+()-Acid(+)-Acid-()-Base'Salt()-Acid-()-Base'SaltH+H+(+)-Acid()-Acid+()-Base+()-Base+++++(+)-Acid+()-Base(+)-Acid-()-Base'Salt()-Acid-()-Base'SaltH+H+(+)-Acid()-Acid+()-Base+()-Base2121byCarey：OrganicChemistry拆分示意反应式2222拆分示意反应式23一对外消旋对映异构体与一种纯的单一光学体形成性质不同的一对非对映体，单一光学体称为此外消旋对映异构体的拆分剂。拆分剂一般为纯的、天然的、光学活性物质。拆分剂（resolvingagents）：光学活性酸类：奎宁、麻黄碱、马钱子碱、辛可宁碱，等。光学活性碱类：酒石酸、苹果酸、樟脑磺酸、谷氨酸，等。例：241.拆分试剂与外消旋体之间易反应合成，同时又易被分解。2.两个非对映立体异构体产物在溶解度上有较大的差别。3.拆分剂应当尽可能地达到旋光纯度。4.拆分剂尽可能价廉、易制备或易定量回收。对拆分试剂的要求25例：麻黄碱与伪麻黄碱的拆分。水提液草酸草酸麻黄碱麻黄碱伪麻黄碱）（草酸伪麻黄碱（溶液）CPhCHOCH3HNHCH3H麻黄碱(ephedrine)CHOCPhCH3HNHCH3H伪麻黄碱(pseudoephedrine)26例：拆分2-phenyl-3-methylbutyricacid。CH(CH3)2COOHPhH(CH3)2CHCOOHPhHNH2PhCH3H(R)-(+)-amine(R)-(-)-acid(S)-(+)-acidR,R-saltS,R-saltH+H+(R)-(-)-acid(S)-(+)-acid27如果要拆分的外消旋体不是碱也不是酸，可先其转化成碱或酸后，再按酸、碱拆分的方法进行。例：若拆分醇，可使之先与苯酐反应转化成酸，再用碱性拆分剂拆分。n-C6H13CHCH3OH*+OOOCOOHCOOCHCH3n-C6H13*（）+（）+（）（）+28*NHNH2***NHCONHNH2**OHHCONH2HHOCONHNH2**薄荷肼基氨基脲孟艹酒石酰胺酰肼例：若拆分醛硐类外消旋体，可用纯手性的肼的衍生物做拆分剂。肼衍生物：*+（）+（）+（）NHNH2**RCR`O*RCR`**NHN**29自从L.Pasteur发现有机酸碱形成的非对映体盐经逐级结晶而拆分手性化合物的方法以来，化学拆分法（非对映体盐拆分法）一直是获得手性化合物最重要和最普遍的方法之一。在此拆分法中，化学拆分剂的筛选、回收以及新型手性拆分剂的设计和合成是最重要且关键的。经典的化学拆分法的局限性在于只适用于有机酸或有机碱。长期以来，化学拆分法一直存在着拆分剂筛选上的盲目性，并且在拆分化合物的类型上也存在着一定的局限性。30四、生物拆分法利用酶、细菌、酵母或微生物在外消旋体溶液中生长时，对一对对映体中的一种破坏速度快、对另一个破坏速度慢，从而完成分离。酶法拆分（enzymaticresolution）是一种比较成熟的生物合成单一对映体的方法。利用酶促反应或微生物转化的高度立体、位点和区域选择性，将化学合成的外消旋衍生物、前体或潜手性化合物转化成单一光学异构体。31例：D-aminoacidyeastL-aminoacidyeastdecomposition例：+（）+*CH3CHCOOHNH2acetylation*CH3CHCOOHNHCOCH3乙酰水解酶HH2NCOOHCH3NHCOCH3HCOOHCH3L-(+)-丙氨酸**32OOHlipaseOOHOvinyllaurauteOC(CH2)10CH3O+例：dlSR1-(α-furfuryl-)ethanol*所得产物极性不同，很容易通过普通柱色谱分离。vinyl乙烯基33目前，应用酶法拆分反应最多的是水解和酯交换反应。酶由其活性中心构成了一个不对称环境，有利于自旋体的识别。酶法拆分是利用酶对特定光学异构体的转移性催化反应（多数为水解反应），使之生成完全不同的化合物，再与其对映体分离，通常用酯酶、脂肪酶、蛋白酶等进行水解，近年来逐渐受到重视。34由于酶法具有拆分效率高和立体选择性高、反应条件温和、专一性强、操作简单和有利于环保等优点，而其在工业生产中具有很好的应用前景。但同时由于酶在酸碱性较强的条件下，稳定性较差、重复利用性差、与底物和反应物分离困难等缺点，也阻碍了酶法在实际生产中的应用。近年来，随着酶技术的发展，利用酶的高度立体选择性进行外消旋体的拆分，已成为制备手性药物的重要途径之一。35五、色谱拆分法利用旋光性化合物（色谱柱中手性固定相）对一对映异构体的吸附速度不同进行分离。例：沈含熙等利用高效液相色谱氨基酸酰胺手性固定相拆分对映异构体，取得了较好的效果，以L-异亮氨酸叔丁酰胺为手性固定相，对6种DL-氨基酸的18种衍生物进行了拆分。实验结果表明：对外消旋氨基酸衍生物具有较好的拆分能力。36色谱法拆分纯度最高，但成本也较高，主要是用于分析与小规模制备。由于色谱法适用性强，应用范围广，HPLC和GC已成功地用于很多对映体的拆分制备及纯度测定，但均受到手性固定相的限制，并且GC有消旋化的作用，只能分离挥发性物质；而HPLC将大量手性试剂加入流动相中或使用昂贵的特殊固定相，耗费较大，成本也太高。37六、萃取拆分法利用萃取剂与拆分物中两对映体的亲和作用力的差异或化学作用的差异，来进行拆分的一种新型方法。依据文献，一般认为目前有3种萃取拆分分离体系，即：亲和萃取拆分体系、配位萃取拆分体系、形成非对映立体异构体萃取拆分体系。例：乙酸薄荷酯、乙酸芳樟酯对麻黄碱的萃取分离。38萃取拆分法除具有传统液-液萃取技术的特点（适用性强、效率高、成本低、可连续化操作）外，还可以实现萃取拆分过程与外消旋化反应一体化，在拆分过程中使没有应用价值的对映体能连续地转化成所需要的对映体，使外消旋化产生的所需对映体萃入萃取相，对其余相对富集的无应用价值的对映体进行外消旋化反应，从而克服了单纯外消旋过程的严重缺陷。与传统的萃取过程相比，其最大的区别在于拆分过程中所选择的萃取剂是具有手性的。因而，萃取剂的选择也是拆分过程中的关键。39七、不对称转换拆分法该法是将饱和体系中光学异构体的分步结晶和其对映异构体（或非对映异构体）的同时外消旋化（或差向异构化）相结合，使结晶拆分和消旋化“一锅烩”进行，把外消旋混合物转化成一种光学异构体。40例：对用于半合成羟氨苄青霉素等β-内酰胺类抗生素的中间体DL-对羟基苯甘氨酸的拆分，既可以与非手性试剂邻甲苯磺酸（o-TS）成盐，也可以与手性试剂D-3-溴樟脑磺酸成盐进行不对称转换。用D-3-溴樟脑磺酸成盐进行不对称转换是迄今为止最成功的应用实例，单程收率可以达到41%，旋光纯度可保证99.99%。41不对称转换拆分法省去了诱导结晶等经典拆分中的消旋化步骤，同时也避免了另一种对映体的的损失，基本上保证了所需物质的光学纯度。在外消旋体的不对称转换拆分过程中，既可以用非手性试剂进行不对称转换，也可以用手性试剂进行不对称转换。但是手性试剂一般价格比较昂贵，这也在一定程度上阻碍了该方法的实际应用。42八、其他不对称拆分法除以上所提到的几种主