替加环素的PK-PD和剂量选择

1替加环素的PK/PD和剂量选择南昌大学第一附属医院欧阳爱军2018.04.01萍乡•概述•替加环素的药动学（PK）•替加环素的药效学（PD）•替加环素临床使用的思考目录•概述•替加环素的药动学（PK）•替加环素的药效学（PD）•替加环素临床使用的思考目录2016中国CHINET碳青酶烯类药物的使用情况2014年监测网中心成员单位碳青酶烯类抗菌药物的使用情况药物使用金额(万元)2013DDDs(万)2014DDDs(万)占总消耗量构成比占同类药构成比金额／DDD环比亚胺培南5448785.91102.831.6334.32529.8619.70帕尼培南53367.157.820.122.61682.489.29美罗培南90531117.28153.402.4351.19590.1830.80厄他培南1045.161.790.030.60374.39-65.36法罗培南23651.816.320.102.1158.74249.15比阿培南2180818.7027.480.449.17793.7146.902014年监测网中心成员单位碳青酶烯类抗菌药物的使用情况16中心成员单位碳青酶烯类抗菌药物使用强度前20位的省区省区市医院数使用强度金额／DDD构成比数值排序数值排序数值排序北京164.291594.19109.223天津34.152619.88810.731上海63.773630.1578.964浙江53.434717.0829.412内蒙古13.225545.74207.747海南43.056568.93167.548福建42.977596.6998.145江苏62.798585.31146.2813江西32.779463.48287.469重庆52.6410572.35157.766河北72.4511453.92296.7910安徽32.4512500.24235.3818广东222.4213566.82175.4117吉林42.3814544.58216.1515山东72.3215566.66186.4212湖北92.2216466.81274.8720云南32.2117447.71306.4411湖南52.0418733.4115.2719黑龙江52.0019636.8464.7821陕西51.8520654.1155.4316碳青霉烯类药物使用与铜绿假单胞菌耐药的相关性LepperPM,etal.AntimicrobAgentsChemother.2006;46:2920-2925.亚胺培南的使用与铜绿假单胞菌的耐药呈显著相关。结论：意大利的MatteoBassetti等学者系统论述了当下MDR肠杆菌的研究现状四环素类米诺环素（美满霉素）多西环素（强力霉素）短效：四环素士霉素中效：美他环素地美环素长效：多西环素米诺环素穷人的替加环素嗜麦芽窄食单胞菌禁用于8岁以下2016CAP指南推荐对铜绿无效四环素类作用特点100mgq12h胃管注入联合用药替加环素:甘氨酰环类的新型抗菌药物在9位上增加甘氨酰氨基替加环素：第一个甘氨酰环素类抗菌药物1、产品说明书2、Zhaneletal.ExpertRev.AntiInfect.Ther.2006;4(1):9-25.替加环素（泰阁）替加环素（国产）注射用替加环素说明书替加环素分子发生两种降解的具体位置33.发明专利申请（申请号200680027182.5）SLD_TYG_150422_4918_Approved溶解冻干重构稀释替加环素降解后引起抗菌活性下降3根据环境pH不同而发生不同降解过程当溶解于pH=7.8的水氧化是最重要的降解方式，被氧化降解为无效的成分随着pH下降，氧化降解减少，另一降解方式发生，即差向异构化当溶解于酸性溶液pH较低时，差向异构化成为主要降解方式所谓差向异构化，通俗的理解就是分子上的一个基团由左旋变成右旋抗菌活性下降3.发明专利申请（申请号200680027182.5）R3,p3-5传统应对方法不能同时减少替加环素氧化和差向异构化33.发明专利申请（申请号200680027182.5）SLD_TYG_150422_4918_Approved1注射用替加环素说明书.（2014年06月03日）2.发明专利申请（申请号200680027182.5）R2,P6R3,P4替加环素（泰阁）®拥有“替加环素组合物及制备方法”发明专利，可同时减少替加环素氧化和差向异构化•概述•替加环素的药动学（PK）•替加环素的药效学（PD）•替加环素临床使用的思考目录药物代谢动力学（PK）分布吸收代谢排泄替加环素---分子量:586.65吸收9位上独特的甘氨酰氨基口服生物利用度非常低体内药物暴露随剂量增加而线性增加食物可以提高替加环素的耐受性，但对替加环素的药代动力学没有显著性影响替加环素----吸收MUＲALIDHAＲANG，MICALIZZIM，SPETHJ，etal．Pharmacokineticsoftigecyclineaftersingleandmultipledosesinhealthysubjects［J］．AntimicrobAgentsChemother，2005，49（1):220－229．替加环素----分布1.替考拉宁起效慢，48~72小时2.替考拉宁首剂须加倍组织/组织液穿透率组织vs.血清AUC24比值部位/组织AUC0-12比值组织/血清胆囊a38倍23/14—结肠a2.3倍2.6/1.8—皮肤水疱液b比血浆低26%—1.6/2.18肺泡细胞b78倍—134/1.73上皮细胞衬液b比血浆高32%—2.28/1.73肺组织a8.6倍2.0/2.0—滑液b0.58倍0.3/0.3—骨a0.35倍0.4/0.3—替加环素的体外血浆蛋白结合率约为71%至89%1.泰阁®(注射用替加环素)产品说明书2.PetersonLRetal.IntJAntimicrobAgents.2008;32Suppl4:S215-222.a.患者手术前接受单剂100mg静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估b.健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注替加环素----代谢血浆半衰期（T1/2）长是替考拉宁起效慢的主要原因替加环素在体内并不经过广泛的代谢在接受14C-替加环素的男性健康志愿者中，替加环素是尿液和粪便中发现的主要14C标记物质，但也可见葡萄糖醛酸苷、N-乙酰代谢产物和替加环素异构体，每种成分不超过给药剂量的10%替加环素---排泄80-90%原形药物经肾脏排泄，是万古霉素替考拉宁具有不同程度肾毒性的其中一个原因双通道排泄途径，约有59%通过胆汁/粪便排泄消除，33%经尿液排泄总剂量的22%以替加环素原型经尿液排泄代谢产物没有任何活性胆汁/粪便尿其他•概述•替加环素的药动学（PK）•替加环素的药效学（PD）•替加环素的剂量选择目录药物效应动力学（PD）药物的作用机制药物的治疗作用药物的量效关系PleasewritedownofcontentsexplanationforBusinessArea.药物的不良反应替加环素通过与核糖体30S亚单位结合、阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A位而抑制细菌蛋白质合成1.泰阁®(注射用替加环素)产品说明书替加环素作用机理替加环素有效对抗四环素类两大耐药机制-核糖体保护和外排泵机制核糖体保护机制外排泵机制•外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出•排出蛋白无法识别或是排出蛋白诱导不足•结合位点不同，结合方式独特•具有很高的结合力1.泰阁®(注射用替加环素)产品说明书2.ChopraIetal.MicrobiolMolBiolRev.2001;65:232-260.•替加环素的药代动力学特点a•Cmax=0.87μg/mL•Cmin=0.13μg/mL•AUC0-24h=4.7μg•h/mL•t½=42.4h时间(h)替加环素预测血清浓度(μg/ml)a:首剂给予替加环素100mg，随后每12h给予50mg，输注30分钟。Cmax：血药峰浓度；Cmin：血药谷浓度；AUC：药物浓度-时间曲线下面积；t½：药物半衰期1.泰阁®(注射用替加环素)产品说明书4.MeagherAKetal.DiagnMicrobiolInfectDis.2005;52(3):165-171.替加环素为时间依赖性抗菌药物，并具有中至长时间的PAE，因此，其PK/PD的评价参数为AUC/MIC4.DilipNathwanietal.IntJofAntimicrobialAgents25(2005)185–192对肺炎链球菌PAE为8.9h1、体外试验显示，替加环素对各种金葡菌的PAE可持续3.4-4h，对大肠埃希菌(包括带有特定抗药性决定因子的菌株)可持续1.8-2.9h2、一项嗜中性白血球缺乏症小鼠大腿局部感染模型研究显示，替加环素体内的PAE持续时间极长，对肺炎链球菌为8.9h112替加环素弗劳地枸橼酸杆菌阴沟肠杆菌大肠埃希菌产酸克雷伯菌粪肠球菌(仅限于万古霉素敏感菌株)肺炎克雷伯菌金黄色葡萄球菌咽颊炎链球菌族脆弱拟杆菌多形拟杆菌单形拟杆菌产气荚膜梭菌普通拟杆菌产气荚膜梭菌微小消化链球菌流感嗜血杆菌肺炎链球菌嗜肺军团菌非典型性病原体药物的基本作用---抗菌谱1.泰阁®(注射用替加环素)产品说明书替加环素（美国FDA批准）治疗18岁(含)以上由敏感菌株引起的成人复杂性皮肤和皮肤软组织感染(cSSSI)社区获得性细菌性肺炎治疗18岁(含)以上由敏感菌株引起的成人复杂性腹腔内感染(cIAI)替加环素（2015抗菌药物超说明书专家共识）HAPVAP继发性菌血症糖尿病足并骨髓炎药物的治疗作用---适应症1.泰阁®(注射用替加环素)产品说明书替加环素（说明书）推荐的给药方案为：首剂100mg，然后50mg／次，1次／12h替加环素（2015抗菌药物超说明书专家共识）HAPVAP:推荐的给药方案为：首剂100mg1次／12h替加环素的量效关系肝肾功能不全患者剂量调整轻度肝功能损害中度肝功能损害重度肝功能损害替加环素无需调整剂量无需调整剂量首剂100mg，维持量25mg,q12h肾功能损害接受血液透析患者替加环素无需调整剂量无需调整剂量替加环素临床研究中的常见不良反应为轻至中度的恶心和呕吐1.泰阁®(注射用替加环素)产品说明书1.泰阁®(注射用替加环素)产品说明书a.万古霉素/氨曲南、亚胺培南/西司他丁、左氧氟沙星和利奈唑胺。b.替加环素治疗组患者的LFT异常情况更常见于治疗期后，而对照组患者更常见于治疗中患者百分比P=0.116P=1.00替加环素(n=817)亚胺培南-西司他丁(n=825)总停药率因恶心导致停药因呕吐导致停药P=1.00替加环素与亚胺培南-西司他丁不良反应停药率相当15.BabinchakTetal.ClinicalInfectiousDiseases2005;41:S354–67.药物相互作用药物潜在的相互作用地高辛•地高辛不影响替加环素的药代动力学特性。因此，替加环素与地高辛合用时两者均无需调整剂量华法令•替加环素未显著改变华法令对国际标准凝血时间比(INR)的影响•华法令未对替加环素的药代动力学特性造成影响•替加环素与华法令合并用药应该监测凝血酶原时间或其他合适的抗凝试验细胞色素P450•预期替加环素不会改变需经细胞色素P450(CYP)亚型代谢酶代谢的药物的代谢过程•预期那些抑制或诱导CYP450亚型活性的药物不会影响替加环素的清除率口服避孕药•抗生素与口服避孕药同时使用可导致口服避孕药作用降低1、产品说明书。•概述•替加环素的药动学（PK）•替加环素的药效学（PD）•替加环素临床使用的思考目录替加环素临床使用的思考剂量加倍的时机适应症?单用or联用替加环素临床使用的思考---适应症?替加环素（美国FDA批准）治疗18岁(含)以上由敏感菌株引起的成人复杂性皮肤和皮肤软组织感染(cSSSI)社区获得性细菌性肺炎治疗18岁(含)以上由敏感菌株引起的成人复杂性腹腔内感染(cIAI