高血压与冠心病

高血压与冠心病北京阜外医院刘国仗流行病学研究表明，高血压是冠心病的一个独立危险因素。冠心病的发病率和死亡率均随血压水平升高而增加，整个人群的血压水平与冠心病发生危险呈一连续线性关系。流行病学研究表明，舒张压长期增高5-6mmHg冠心病危险性增加20-25%，舒张压110mmHg者患冠心病的危险性是舒张压80mmHg者的5-6倍。最近的“东方脑卒中与冠心病协作研究”结果表明，在东方人群中血压与心血管事件的发生率之间的相关性高于西方人群的研究结果，血压水平与冠心病的死亡率呈直线相关，即努力控制高血压可以减少心血管事件的发生率。因此，血压水平对冠心病发病的影响程度不仅可以定量，而且可以预测人群的发病情况。一、高血压对动脉粥样硬化的影响及其与高血脂的相关性始于1949年的美国Framingham研究表明，高血压、高胆固醇血症和吸烟是冠心病的重要危险因素，明确了前二者是心血管病大流行的两大原因。高血压所致动脉粥样硬化引起的危害，最常见者为冠状动脉粥样硬化、脑动脉粥样硬化和外周动脉粥样硬化。动物实验结果表明，膳食性动脉粥样硬化的发生和发展可因血压升高而加速，且病变较重；相反，血压降至正常则减慢。高血压作为冠心病主要的可改变的危险因素，常常与其他危险因素同时存在，并存的各种危险因素对冠心病危险的不利影响具有协同作用。1988年Reaven提出“X综合症”的概念，认为高血压病是一种代谢性疾病，主要表现为对胰岛素介导的葡萄糖摄取的抵抗，因此高血压病常伴有冠心病、糖尿病、中心型肥胖、高胰岛素血症、糖耐量减低、血浆极低密度脂蛋白(VLDL)和甘油三酯浓度增高、高密度脂蛋白胆固醇(HDL)浓度降低、高尿酸血症及纤溶系统异常等，近来又称为CHAOS，即紊乱综合症。其中心环节是胰岛素抵抗，后者又是独立的心血管病危险因素。高血压病、血脂代谢紊乱、糖尿病、高胰岛素血症均有胰岛素抵抗，高血压病患者中胰岛素抵抗发生率约50%，高甘油三酯血症、低HDL血症与胰岛素抵抗有关。流行病学研究证实，血压与血脂确实存在相关性，据报道约50%的高血压病患者合并血脂异常，二者都是动脉粥样硬化的易患因素，促进冠心病的发生与发展。血纤维蛋白原水平与冠心病的危险性也呈正相关。目前，胰岛素抵抗与高血压的因果关系，与血脂代谢紊乱的关系的机制尚不清楚。高血压时，血流的涡流增强，可加重内膜损伤而诱发动脉粥样硬化。血脂对内皮细胞功能有直接影响，近年研究表明，保持正常的血管功能需要有完善的内皮细胞功能，血脂紊乱会损及内皮功能，氧化型LDL(OX-LDL)可作用于内皮细胞，通过减少内皮一氧化氮(EDNO)合成或释放、抑制内皮细胞受体信号传导或内膜上的EDNO的分解，引起粥样硬化病变和内皮细胞释放氧自由基引起的氧化。高胆固醇血症引起的内皮细胞功能紊乱则可通过药物降低总胆固醇和LDL-C，恢复内皮功能。Coode等认为高血脂症引起内皮细胞功能紊乱可能是高血压病与高脂血症相关的潜在机制。研究表明，单核巨噬细胞对动脉内皮细胞的粘附性增加是动脉粥样硬化发生的最早的病理生理过程，高血压和高脂血症时都存在这一改变，两者共存时更易于促进动脉粥样硬化的发生。二、高血压与冠脉循环长期高血压可导致左心室肥厚(LVH)、心肌间质纤维化和冠状循环的功能与结构病变。由于各种抗高血压治疗的临床试验均未能使缺血性心脏病事件的发生率下降达到期望值的水平，即舒张压平均降低5～6mmHg，应该使冠心病事件减少25%～30%，实际上平均只减少14%。因此高血压对心脏尤其是冠状循环的影响情况如何以及如何提高治疗效果，已成为目前关注和研究的热点问题。(一)高血压患者冠脉血流储备的变化冠状血流储备(CFR)是指冠状动脉最大扩张时血流量与静息状态时血流量的比值，正常值为3-5。它表示冠状循环增加血流量的一种潜在能力。临床评价冠脉血流储备力(CoronaryReserve，CR)的大小常以安静状态下冠脉血管阻力(最大阻力)与冠脉血管最大扩张(应用潘生丁)后的阻力(最小阻力)之比来表示。获得冠状动脉最大血流量的方法常采用短暂阻断冠状动脉后的反应性充血，或者冠状动脉内注入潘生丁或罂粟碱使冠状动脉充分扩张。研究已经证实通常在高血压早、中期，即使在无冠状动脉粥样硬化狭窄的高血压患者中冠状动脉的静息血流量(CFR)也有不同程度降低。高血压LVH是心血管病并发症的独立危险因素，高血压所致LVH常伴有CR的降低，其原因可能是肥大心肌和增生的间质胶原纤维对小动脉的挤压作用，特别是舒张期的挤压使小动脉阻力增高，而此时冠脉血流供给几乎占总的冠脉血流量的90%；另一方面心肌间质纤维化和血管外周纤维化致心脏的顺应性降低，管壁周围纤维的弹性改变，硬度加大，限制了冠脉舒张使阻力加大。此外，随着高血压LVH和心肌间质纤维化进程的发展,单位心肌组织中毛细血管的密度相对减少,影响心肌需氧量和冠状循环供氧量之间的平衡,尤其在心内膜下心肌区域。除了毛细血管密度减少外，在高血压时还出现心肌毛细血管的分叉异常和扭曲变形等改变，也导致了CR下降。然而，高血压和主动脉瓣狭窄都可因超后负荷引起LVH，但高血压的CR降低同时，冠脉灌注压却增高,而主动脉瓣狭窄患者冠脉造影和CR往往正常，冠脉灌注压正常，甚至降低。Streure报道主动脉缩窄代偿性LVH的病人CR正常。因此认为正是冠脉灌注压的升高导致微动脉结构和功能的改变，引起CR降低。CR降低程度与LVH程度并不一致，有资料报道，没有LVH的高血压患者可出现严重的CR降低，而有LVH的高血压患者CR却是正常的。基于LVH程度和CR损害程度不平行性，因而推测微动脉结构变化可能在冠脉血管阻力和CR改变上占有重要地位。目前认为，高血压时CFR降低的机制主要涉及到直径300mm的冠状阻力小动脉的结构与功能的改变。大量资料表明高血压病人，即便无冠状动脉狭窄，其冠脉最大血流量也常减少30~50%，最小阻力增大，CR减少。而心肌活检证明高血压病人这种变化是由于小冠状动脉结构的改变，这可能是造成CR受限的主要原因。其主要机制包括以下几个方面:1.心肌组织中阻力小动脉再生(angiogenesis)不足，随着高血压LVH的发展，单位心肌组织阻力小动脉的总横截面积减少。有些因素可使血管再生增加，例如运动、心率减慢、静息血流量增大；相反在运动较少、心率加快或者因心肌纤维化等因素造成静息血流量减少时，血管再生明显不足。2.冠状循环阻力小动脉的结构重塑，如同全身其他部位的阻力小动脉一样，高血压时冠状循环的动脉壁增厚，主要是中层平滑肌细胞重组排列，壁/腔比值增大。这种结构重塑主要是多种血管活性因子，例如血管紧张素II、儿茶酚胺、胰岛素等作用的结果。3.内皮依赖性血管扩张作用异常。有研究显示，在无冠心病的高血压患者冠状动脉内滴注内皮依赖性血管扩张剂乙酰胆碱，冠状血流量不仅未增加，反而显著减少；滴注内皮不依赖性血管扩张剂硝酸酯类药物后冠状血流量仍正常增加。这种对乙酰胆碱的异常反应可能是内皮依赖性舒血管因子(EDRF)释放减少或者是内皮依赖性缩血管物质释放增多所致。上述结果提示，高血压患者的冠状循环如同其它周围血管一样存在血管内皮功能异常，从而影响内皮依赖性的血管扩张能力，导致CFR降低，而高血压患者冠状动脉平滑肌细胞本身的松弛功能仍正常。总之，在高血压左心室向心性肥厚功能代偿期，由于室壁厚度增加，室腔半径无变化甚或减小，室壁张力并不增加，所以代谢因素不是此期CR降低的主要原因。但代谢因素对离心性心肌肥厚功能失代偿期的CR影响却起着极其重要的作用，这与室壁张力增加，导致心肌耗氧代谢增加有关。(二)高血压与冠状循环(HypertensionandCirculationofCoronaryArtery)高血压对冠状循环的影响包括冠状动脉主干及其主要分支的粥样硬化病变,冠状微血管病变，冠状血流储备能力下降,心肌组织毛细血管密度减少。此外,高血压时心肌对缺血引起的损害程度增大。1.高血压时冠状动脉粥样硬化病变冠状动脉粥样硬化及狭窄见于冠状动脉主干及其主要分支。高血压作为一种致病危险因素参与动脉粥样硬化病变的发生、发展,高血压在其中的作用不仅仅只是血压升高,而是同时并存的交感神经系统活性增强、副交感神经系统活性减低、胰岛素抵抗、血小板活性亢进等因素共同参与,并且这些病理生理改变参与动脉粥样硬化病变的过程都独立于血压升高。在已经有冠心病时,高血压促使发生较多心绞痛、心肌梗死等冠心病临床事件,如果发生心肌梗死则梗死面积较大和并发症发生率较高,其机制与高血压时交感神经系统活性增强有密切关系。增强的交感活性兴奋毛细血管后静脉的a肾上腺素能受体,使毛细血管后静脉阻力增大,毛细血管压力升高,血管内容量向血管外组织间隙转移,血浆容量减少约10%，引起血细胞比容升高,血粘度增大,同时并存血小板功能亢进和促凝倾向,可能导致冠状动脉血栓形成,交感活性增强和副交感活性减低可使快速性室性心律失常的阈值降低,在LVH和心肌缺血的基础上有可能发生猝死。2.高血压时小冠脉结构的改变冠状动脉血流量(CoronaryBloodFlow,CBF)与灌流压成正比而与冠状动脉阻力成反比。血管阻力是由血液粘滞性、血管壁弹性和血管口径等因素决定的，正常情况下，血液粘滞性和血管壁弹性比较恒定，而血管口径却不断发生变化。根据Poiseuille公式(当压力不变时，血流量与血管口径的四次方成正比)，若血管口径缩小一倍时，CBF将减少16倍。由此可见，血管口径是影响血管阻力的最主要因素，它的微小变化就能对CBF产生显著影响。在高血压LVH发生和发展过程中，微血管与心肌对压力负荷刺激呈不均衡性生长反应，心肌肥大和重量增加超过阻力微血管的增长，或由于微血管的收缩闭塞和退行性变超过心肌变化造成单位体积血管密度降低，这是高血压LVH的特征。高血压相关的靶器官心脏损害普遍存在微小血管平滑肌增生中层肥厚，即使平滑肌完全舒张，血管中层肥厚也可使管腔狭窄。LVH和微血管平滑肌增生使中层肥厚及与管腔比值增大除与高血压有关外，也与局部生长因子有关。血管紧张素II(AngII)、醛固酮、内皮素(ET)、细胞转化生长因子(TGF-b)、成纤维细胞生长因子(EGF)和血小板源生长因子(PDGF)等均能刺激血管平滑肌细胞的增殖和肥大。血管周围纤维化也不依赖心肌负荷的因素而发生，主要是循环生长刺激因子介导以及血管通透性增强和血管外周堆积生长刺激因子而介导的成纤维细胞胶原合成增加；其次是血管壁压力持续增高刺激血管外周成纤维细胞使胶原增生。总之，小血管平滑肌细胞的增生所致中层肥厚，血管腔内径变小以及血管外周纤维增生，导致血管阻力增大是高血压CR损坏的基本病理基础。3.高血压病代谢因素的改变对冠脉血流量的影响心肌耗氧量加大，冠脉血流量就增加，从二者平行增长的关系中可以看出代谢因素对于冠脉阻力的调节似有重要作用，而且在生理情况下冠脉血流量主要是通过代谢因素调节的。代谢需求增加可导致甚至是基础状态下的CR部分耗竭，使CR降低，心室壁张力是心肌耗氧量的主要决定因素，向心性心肌肥厚的室壁张力可维持正常的状态，而在高血压失代偿期离心性心肌肥厚，心室腔扩大，心室重量与心室容积比值降低，因而室壁张力增大，心肌耗氧量增加。此时，静息条件下冠脉血流量已明显增加，代谢因素已使得微小冠状动脉达到最大限度的扩张，因此运动时冠脉再扩张的程度明显下降，导致CR损害。另外，高血压的冠状动脉可能存在着由血管内皮因子介导的内皮依赖性血管舒张功能障碍。愈来愈多的资料证实，血管内皮不仅具有屏障作用，而且能产生一氧化氮(EDRF，NO)、前列环素(PGI2)等具有抑制平滑肌增生和血管扩张作用的因子，还能产生诸如ET、血栓素A2、前列腺素E2、超氧阴离子和AngII等具有刺激平滑肌增生和血管收缩的血管活性因子。内皮细胞释放的血管活性物质的活性以及它们之间相互作用决定了血管口径的变化。三、高血压合并冠心病的诊断与治疗(一)高血压合并冠心病的诊断1.高血压病合并冠心病时高血压病的诊断有些合并冠心病的高血压病患者在心肌梗死后血压暂时不增高，但结合既往有高血压病史、眼底有明显高血压血管性病变或其他高血