3--周立春--仿制药一致性评价药学研究的关键点

仿制药一致性评价药学研究的关键点周立春以下内容仅代表个人观点和体会。谢谢大家！主要内容仿制药一致性评价药学研究的目的仿制药一致性评价药学研究与仿制药申报药学研究的异同仿制药一致性评价药学研究的关键点仿制药一致性评价药学研究的目的仿制药一致性评价应该有两个阶段一、评价阶段，质量一致性和疗效一致性。二、经过初步的评价后，需要通过变更工艺及处方来完成与原研药品的一致性时，在工艺与处方完成后，应考察工艺及处方变更对仿制药质量的影响，是否出现新的风险点，应进行的风险掌控，以保证药物的质量可控性。仿制药一致性评价与仿制药申报的异同相同点：1、同为仿制药2、有可参考的标准不同点：1、已在市场生产和销售多年，不是完全新的产品。2、企业对该品种特性的实际认知很深。有相应的研发基础。3、工艺与处方的调整，造成最关键的指控变化。质量研究的关键点一、结构与理化性质二、杂质谱分析三、溶出试验的意义四、分析方法验证五、质量标准六、稳定性试验的预判与承诺模拟CTD模块内容模块2：CTD文件概述。应包括以下内容：1、该产品上市的总销售量，临床反馈。2、不良反应（国家的数字和企业自己收集的情况）3、上市后工艺的改进情况的综述。本次工艺及处方进行的调整，关键工艺参数的设置以及设置依据。4、稳定性情况的全面总结。模块3：质量部分。文件提供药物在化学、制剂和生物学方面的内容。模块4：非临床研究报告。文件提供原料药和制剂在毒理学和药理学实验方面的内容。模块5：生物等效性实验报告。应注意的问题防止：1、照本宣科的机械理念2、填空式的肢解方式3、完成作业的心态应该：1、围绕着API的特性及工艺特点对已上市产品进行分析和归纳总结。2、大胆推测，谨慎求证。3、以数据为基础，通过逻辑关系，得出相应的结论。质量研究部分名称结构理化性质有关物质溶出特性分析方法及验证质量标准及修订说明参比制剂基本信息药品名称提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其他名称（包括国外药典收载的名称），应与中国药典或上市产品收载一致。结构提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明。理化性质提供文献（一般来源于药典和默克索引等）收载的原料药的物理和化学性质，具体包括如下信息：性状(如外观、颜色、物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH,分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。10特性鉴定结构原料药应结合合成路线以及各种结构确证手段对产品的结构进行解析。根据已上市产品的情况来说明该产品的结构特点：构效关系特点、代谢特点、原料药的工艺特点、稳定性特点。如可能含有立体结构、结晶水/结晶溶剂或者多晶型问题要详细说明。有立体结构的应说明稳定期立体异构体是否增加。有结晶水的应说明原研的规格计算方式。有结晶溶剂的应说明结晶溶剂对制剂的影响。11多晶型产品应说明的问题一、晶型对药物稳定性的影响二、晶型对溶解度的影响三、如有影响，应说明以下问题：1、原研晶型情况。2、研制品采用晶型与原研一致，原料药是如何控制晶型的。3、研制品采用晶型与原研不一致，提供依据，及所采用的解决方式。如与原料的粒度相关，应说明粒度控制的必要性及控制方法。12特性鉴定杂质谱分析（原料）原料药杂质谱分析1、根据前期对结构的分析来对带入的工艺杂质和降解杂质进行分析，梳理指标性杂质。2、根据对已有标准的梳理，来确定已知杂质与指标性杂质的一致性，以及安全性。3、明确原料的基本要求。13不同原料药之间的杂质谱比较0102030405060min-1.00.01.02.03.04.05.06.0mAU(x10)210nm,4nm(1.00)文献资料与逻辑推理一、结构分析：结构骨架特点共轭体系的特点功能团的性质合成工艺的提示二、已知杂质：甄别工艺杂质和降解杂质15特性鉴定杂质谱分析（资料提供）一、应提供参比药品的杂质谱（已知杂质，未知杂质，总杂质）及标准限度二、应提供原工艺产品的杂质谱1、新出厂的杂质谱2、效期结束时的杂质谱3、影响因素试验及加速实验的杂质谱三、应提供新工艺产品的杂质谱16原料药杂质谱与制剂杂质谱差异特性鉴定杂质谱分析（制剂）制剂的杂质谱分析1、原工艺的杂质谱分析2、原工艺加速及长期稳定性杂质谱特点3、根据对原研产品已有标准的梳理，来确定原工艺已知杂质与指标性杂质的一致性，以及安全性。4、新工艺杂质特点，与原工艺的杂质谱和原研的杂质谱比较，差异及原因。18杂质谱的比较一、标准的比较（标准的有效性）二、标准的提示：色谱系统、系统适用性、限度等等三、实际样品的比较：已知杂质，未知超限杂质、总杂质19标准的比较(1)一、色谱系统的比较比较色谱柱的差异比较流动相的组成、比例、缓冲液的离子浓度、pH值、梯度、等度等等检测手段20标准的比较(2)二、系统适用性试验分离度的要求拖尾因子的要求连续进样精密度的要求三、杂质的定位方式杂质对照品定位相对保留时间定位化学破坏试验定位21标准的比较(3)四、杂质定量的方式外标法校正因子法自身对照法五、限度已知杂质未知杂质杂质总量22新工艺降解杂质的研究思路一、确定已知杂质来源（文献资料和既往数据）：1、结构分析2、文献中已知杂质的分析3、原工艺稳定性试验的结果分析23新工艺降解杂质的研究思路（续）二、确定分析方法的可行性：1、现行方法分离系统的可行性分析2、国外可参考标准的比较3、建立新方法的必要性和相关的方法验证24新工艺降解杂质的研究思路（续）三、确定控制限度：1、是否有新的超过鉴定限杂质2、超限杂质的来源，安全性3、结合初步稳定性的结果综合确定杂质限度。25新工艺降解杂质的研究思路一、确定已知杂质来源（文献资料和既往数据）：1、结构分析2、文献中已知杂质的分析3、原工艺稳定性试验的结果分析26新工艺降解杂质的研究思路（续）二、确定分析方法的可行性：1、现行方法分离系统的可行性分析2、国外可参考标准的比较3、建立新方法的必要性和相关的方法验证27新工艺降解杂质的研究思路（续）三、确定控制限度：1、是否有新的超过鉴定限杂质2、超限杂质的来源，安全性3、结合初步稳定性的结果综合确定杂质限度。28例：盐酸格拉司琼原料结构29例：盐酸格拉司琼片（中国药典）色谱条件与系统适用性试验用氰基硅烷键合硅胶为填充剂；以含0.25%(ml/ml)三乙胺的0.05mol/L醋酸钠溶液（用冰醋酸调节pH值至6.0)-甲醇（50:50)为流动相；检测波长为302nm。理论板数按格拉司琼峰计算不低于2000。取本品适量，加溶剂（取磷酸0.16ml加水至80ml，加乙腈20ml，混匀，加己胺0.1ml，用三乙胺调pH值至7.5)溶解并稀释制成每lml中约含0.5mg的溶液，取适量，置试管中，密塞，在强光下照射4小时，作为系统适用性溶液，取20μl注人液相色谱仪，记录色谱图，格拉司琼峰前应产生明显的光降解产物峰，格拉司琼峰与光降解产物峰的分离度应符合要求。杂质限度：各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积（1.0%)。30欧洲药典Column：—size:l=0.25m,Ø=4.6mm;—stationaryphase:sphericalbase-deactivatedend-cappedoctadecylsilylsilicagelforchromatographyR(5μm);temperature:40°C.Mobilephase:dilute1.6mLofphosphoricacidRto800mLwithwaterR,add200mLofacetonitrileRandmix.Add1.0mLofhexylamineRandmix.AdjusttopH7.5±0.05withfreshlydistilledtriethylamineR(about4mL).Flowrate:1.5mL/min.s31Detection:spectrophotometerat305nm.Systemsuitability:—resolution:minimum3.5betweenthepeaksduetoimpurityCandgranisetroninthechromatogramobtainedwithreferencesolution(b);ymmetryfactor:maximum2.0forthepeakduetogranisetron.Limits:correctionfactor:forthecalculationofcontent,multiplythepeakareaofimpurityBby1.7;impurityB:notmorethantheareaoftheprincipalpeakinthechromatogramobtainedwithreferencesolution(a)(0.5percent);impurityC:notmorethan0.4timestheareaoftheprincipalpeakinthechromatogramobtainedwithreferencesolution(a)(0.2percent);impurityA:notmorethantwicetheareaoftheprincipalpeakinthechromatogramobtainedwithreferencesolution(a)(1.0percent);impurityD:notmorethan0.2timestheareaoftheprincipalpeakinthechromatogramobtainedwithreferencesolution(a)(0.1percent);anyotherimpurity:foreachimpurity,notmorethan0.2timestheareaoftheprincipalpeakinthechromatogramobtainedwithreferencesolution(a)(0.1percent);total:notmorethantwicetheareaoftheprincipalpeakinthechromatogramobtainedwithreferencesolution(a)(1.0percent);33供试品杂质谱比较应注意的问题一、方法的有效性二、工艺与处方的差异性三、样品的时效性四、比较后说明什么34举例：盐酸胺碘酮注射液原限度：杂质总量不得过0.5%。修订限度：已知杂质不得过1.6%，未知杂质不得过0.2%，未知杂质总量不得过0.5%。修订原因：1、已知杂质结构清晰。2、已知杂质为水解产物，一定存在。3、已知杂质为体内代谢产物，没有毒性。4、经试验证明，该杂质会达到平衡状态。5、稳定性数据说明最终的合理限度。逻辑清晰，资料翔实，数据可信，通过审评。35溶出试验的关键点一、确定产品的BCS分类，考虑生物等效性豁免的可能性二、可以生物等效性豁免的应进行溶出的比较，通过溶出确定一致性。三、不可以生物等效性豁免的，应建立有效的溶出度方法，保证工艺的一致。四、上述两种情况都应注意方法的区分性。36药物研发过程中溶出度的意义生物药剂学（BCS）分类（美国FDA）第I类：高溶解度一高渗透性溶出速率直接决定吸收速率药物吸收的限速步骤为胃排空时间制剂均一性影响临床安全性与有效性溶出受介质、溶出条件的影响较小服药个体间的差异较小溶出与体内相关的可能性不大生物药剂学（BCS）分类（美国FDA）第II类：低溶解度一高渗透性•溶出速率直接决定吸收的速率，溶出度可能是药物吸收的限速步骤•影响溶出的因素多如：介质种类，pH，离子强度等•考察多介质条件下的溶出曲线，与原研产品比较•有机酸药物，重点考察pHpKa介