2型糖尿病综合控制目标和高血糖的治疗路径

2型糖尿病综合控制目标和高血糖的治疗路径2型糖尿病患者常合并代谢综合征的一个或者多个组分的临床表现，如高血压、血脂异常、肥胖症等。伴随着血糖、血压、血脂等水平的增高及体重的增加，2型糖尿病并发症的发生风险、发展速度以及其危害等将显著增加。因而，对2型糖尿病基于循证医学证据的科学、合理的治疗策略应该是综合性的，包括降糖、降压、调脂、抗凝、控制体重和改善生活方式等治疗措施。降糖治疗包括饮食控制、合理运动、血糖监测、糖尿病自我管理教育和应用降糖药物等综合性治疗措施。中国2型糖尿病的控制目标血糖（mmol/L）空腹3.9–7.2mmol/l非空腹10.0mmol/lHbA1c（%）7.0血压（mmHg）130/80HDL-C（mmol/l）男性1.0(40mg/dl）女性1.3(50mg/dl)TG（mmol/l）1.7(150mg/dl）LDL-C（mmol/l）未合并冠心病2.6（100mg/dl）合并冠心病1.8（70mg/dl）体重指数（BMI，kg/m2）24尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)男性2.5（22mg/g）女性3.5（31mg/g）尿白蛋白排泄率20μg/min（30mg/d)主动有氧活动（分钟/周）≥1502型糖尿病理想的综合控制目标视患者的年龄、合并症、并发症等不同而异。治疗未能达标不应视为治疗失败，控制指标的任何改善对病人都将有益，将会降低相关危险因素引发并发症的风险。HbA1c是反映血糖控制水平的主要指标之一。一般情况下，HbA1c的控制目标应小于7%。但血糖控制目标应个体化。病程较短、预期寿命较长、没有并发症、未合并心血管疾病的2型糖尿病患者在在不发生低血糖的情况下，应使HbA1c水平尽可能接近正常水平。而儿童、老年人、有频发低血糖倾向、预期寿命较短以及合并心血管疾病和严重的急、慢性疾病等患者血糖控制目标宜适当放宽。但是应该避免因过度放宽控制标准而出现急性高血糖症状或与其相关的并发症。在治疗调整中，可将HbA1c≥7％作为2型糖尿病启动临床治疗或需要调整治疗方案的重要判断标准。血糖控制应根据自我血糖监测（SMBG）的结果以及HbA1c水平综合判断。2型糖尿病是一种进展性的疾病，随着2型糖尿病的进展，血糖有逐渐升高的趋势，控制高血糖的治疗强度也应随之加强。生活方式干预是2型糖尿病的基础治疗措施，应该贯穿于糖尿病治疗的始终。如果单纯生活方式不能使血糖控制达标，应开始药物治疗。2型糖尿病药物治疗的首选药物应是二甲双胍。如果没有二甲双胍的禁忌症，该药物应该一直保留在糖尿病的治疗方案中。不适合二甲双胍治疗者可选择胰岛素促分泌剂或α糖苷酶抑制剂。如单独使用二甲双胍治疗血糖控制仍不达标则可加用胰岛素促分泌剂或α糖苷酶抑制剂（二线治疗）。不适合使用胰岛素促分泌剂者或α糖苷酶抑制剂者可选用噻唑烷二酮类药物或DPP-IV抑制剂。不适合二甲双胍者可采用其他口服药物间的联合治疗。二种口服药物联合治疗控制血糖不达标者可加用胰岛素治疗（每日一次基础胰岛素或每日1-2次预混胰岛素）或采用三种口服药物间的联合治疗。GLP-1受体激动剂也可以被用于三线治疗。如基础胰岛素或预混胰岛素与口服药物联合治疗控制血糖不达标则应将治疗方案调整为多次胰岛素治疗（基础胰岛素加餐时胰岛素或每日三次预混胰岛素类似物）。多次胰岛素治疗时应停用胰岛素促分泌剂。2型糖尿病治疗路径图口服降糖药物高血糖的药物治疗多基于2型糖尿病的两个主要病理生理改变——胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损。口服降糖药物根据作用效果的不同，可以分为促胰岛素分泌剂（磺脲类、格列奈类、DPP-VI抑制剂）和非促胰岛素分泌剂（双胍类、噻唑烷二酮类、α-糖苷酶抑制剂）。磺脲类药物、格列奈类药物、直接刺激胰岛素分泌；DPP-VI抑制剂通过减少体内GLP-1的分解而增加GLP-1增加胰岛素分泌的作用；噻唑烷二酮类药物可改善胰岛素抵抗；双胍类药物主要减少肝脏葡萄糖的输出；α-糖苷酶抑制剂主要延缓碳水化合物在肠道内的吸收。高血糖的药物治疗2型糖尿病是一种进展性的疾病，在2型糖尿病的自然病程中，胰岛β-细胞功能随着病程的延长而逐渐下降，胰岛素抵抗的水平变化不大。因此，随着2型糖尿病病程的进展，对外源性的血糖控制手段的依赖性逐渐增大。在临床上常常需要口服药间的联合治疗。糖尿病的营养治疗和运动治疗是控制2型糖尿病高血糖的基本措施。在上述措施不能使血糖控制达标时应及时采用包括口服药物治疗在内的药物治疗。二甲双胍目前临床上使用的双胍类药物主要是盐酸二甲双胍。双胍类药物主要药理作用是通过减少肝脏葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖。许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中推荐二甲双胍作为2型糖尿病患者控制高血糖的一线用药和联合用药中的基础用药。二甲双胍可以使HbA1c下降1%-2%并可使体重下降。在UKPDS试验二甲双胍还被显示可减少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡。单独使用二甲双胍类药物不导致低血糖，但二甲双胍与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生的危险性。二甲双胍的主要副作用为胃肠道反应。双胍类药物罕见的严重副作用是诱发乳酸酸中毒。因此，双胍类药物禁用于肾功能不全（血肌酐水平男1.5mg/dL，女1.4mg/dL或肾小球滤过率60ml/min/1.73m2）、肝功能不全、严重感染、缺氧或接受大手术的患者。在作造影检查使用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍。磺脲类药物磺脲类药物属于促胰岛素分泌剂，主要药理作用是通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，增加体内的胰岛素水平而降低血糖。临床试验显示，磺脲类药物可以使HbA1c降低1%-2%，是目前许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中推荐的控制2型糖尿病患者高血糖的主要用药。目前在我国上市的磺脲类药物主要为格列苯脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪和格列喹酮。磺脲类药物如果使用不当可以导致低血糖，特别是在老年患者和肝、肾功能不全者；磺脲类药物还可以导致体重增加。有肾功能轻度不全的患者，宜选择格列喹酮。患者依从性差时，建议服用每天一次的磺脲类药物。噻唑烷二酮类药物噻唑烷二酮类药物主要通过增加靶细胞对胰岛素作用的敏感性而降低血糖。目前在我国上市的噻唑烷二酮类药物主要有罗格列酮和吡格列酮。临床试验显示，噻唑烷二酮类药物可以使HbA1c下降1%-1.5%。噻唑烷二酮类药物单独使用时不导致低血糖，但与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加发生低血糖的风险。体重增加和水肿是噻唑烷二酮类药物的常见副作用，这种副作用在与胰岛素联合使用时表现更加明显。噻唑烷二酮类药物的使用还与骨折和心衰风险增加相关。在有心衰（纽约心衰分级II以上）的患者、有活动性肝病或转氨酶增高超过正常上限2.5倍的患者、以及有严重骨质疏松和骨折病史的患者中应禁用本类药物。因罗格列酮的安全性问题尚存在争议，其使用在我国受到了较严格的限制。对于未使用过罗格列酮及其复方制剂的糖尿病患者，只能在无法使用其他降糖药或使用其他降糖药无法达到血糖控制目标的情况下，才可考虑使用罗格列酮及其复方制剂。对于使用罗格列酮及其复方制剂的患者，应评估心血管疾病风险，在权衡用药利弊后，方可继续用药。格列奈类药物为非磺脲类的胰岛素促泌剂，我国上市的有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈。本类药物主要通过刺激胰岛素的早期分泌而降低餐后血糖，具有吸收快、起效快和作用时间短的特点，可降低HbA1c0.3%-1.5%。此类药物需在餐前即刻服用，可单独使用或与其它降糖药物联合应用（磺脲类除外）。格列奈类药物的常见副作用是低血糖和体重增加，但低血糖的发生频率和程度较磺脲类药物轻。α-糖苷酶抑制剂α-糖苷酶抑制剂通过抑制碳水化合物在小肠上部的吸收而降低餐后血糖。适用于以碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者。国内上市的α-糖苷酶抑制剂有阿卡波糖，伏格列波糖和米格列醇。α-糖苷酶抑制剂可使HbAlc下降0.5%-0.8%，不增加体重，并且有使体重下降的趋势，可与磺脲类、双胍类、噻唑烷二酮类或胰岛素合用。α-糖苷酶抑制剂的常见不良反应为胃肠道反应。服药时从小剂量开始，逐渐加量是减少不良反应的有效方法。单独服用本类药物通常不会发生低血糖；合用α-糖苷酶抑制剂的患者如果出现低血糖，治疗时需使用葡萄糖，牛奶或蜂蜜，而食用蔗糖或淀粉类食物纠正低血糖的效果差。GLP-1受体激动剂GLP-1受体激动剂通过激动GLP-1受体而发挥降低血糖的作用。GLP-1受体激动剂以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌并能延缓胃排空、和通过中枢性的抑制食欲而减少进食量。目前国内上市的GLP-1受体激动剂为艾塞那肽，需皮下注射。在包括中国2型糖尿病患者在内的临床试验显示GLP-1受体激动剂可以使HbA1c降低0.5%-1.0%。GLP-1受体激动剂可以单独使用或与其他口服降糖药物联合使用。GLP-1受体激动剂有显著的体重降低作用，单独使用无明显导致低血糖发生的风险。GLP-1受体激动剂的常见胃肠道不良反应，如恶心，程度多为轻到中度，主要见于刚开始治疗时，随治疗时间延长逐渐减少。二肽基肽酶-IV抑制剂（DPP-IV抑制剂）DPP-IV抑制剂通过抑制二肽基肽酶-IV而减少GLP-1在体内的失活，增加GLP-1在体内的水平。GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌。目前国内上市的DPP-4抑制剂为西格列汀。在包括中国2型糖尿病患者在内的临床试验显示DPP-IV抑制剂可降低HbA1c0.5%-1.0%。DPP-IV抑制剂单独使用不增加低血糖发生的风险，不增加体重。目前在我国上市的西格列汀在有肾功能不全的患者中使用时应注意减少药物的剂量。胰岛素治疗胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段。1型糖尿病患者需依赖胰岛素维持生命，也必须使用胰岛素控制高血糖。2型糖尿病患者虽然不需要胰岛素来维持生命，但由于口服降糖药的失效或出现口服药物使用的禁忌症时，仍需要使用胰岛素控制高血糖，以减少糖尿病急、慢性并发症发生的危险。在某些时候，尤其是病程较长时胰岛素治疗可能会变成最佳的、甚至是必需的保持血糖控制的措施。开始胰岛素治疗后应该继续坚持饮食控制和运动，并加强对患者的宣教，鼓励和指导患者进行自我血糖监测，以便于胰岛素剂量调整和预防低血糖的发生。所有开始胰岛素治疗的患者都应该接受低血糖危险因素、症状和自救措施的教育。胰岛素的治疗方案应该模拟生理性胰岛素分泌的模式，包括基础胰岛素和餐时胰岛素两部分的补充。胰岛素根据其来源和化学结构可分为动物胰岛素，人胰岛素和胰岛素类似物。胰岛素根据其作用特点可分为超短效胰岛素类似物、常规（短效）胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素（包括长效胰岛素类似物）和预混胰岛素（包括预混胰岛素类似物）。临床试验证明，胰岛素类似物与人胰岛素相比控制血糖的能力相似，但在模拟生理性胰岛素分泌和减少低血糖发生的危险性方面胰岛素类似物优于人胰岛素。一、胰岛素的起始治疗•1型糖尿病患者在发病时就需要胰岛素治疗，而且需终生胰岛素替代治疗。•2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，如果血糖仍然未达到控制目标，即可开始口服药物和胰岛素的联合治疗。一般经过较大剂量多种口服药物联合治疗后HbA1c仍大于7.0%时，就可以考虑启动胰岛素治疗。•对新发病并与1型糖尿病鉴别困难的消瘦的糖尿病患者，应该把胰岛素作为一线治疗药物。•在糖尿病病程中（包括新诊断的2型糖尿病患者），出现无明显诱因的体重下降时，应该尽早使用胰岛素治疗。•根据患者的具体情况，可选用基础胰岛素或预混胰岛素起始胰岛素治疗。二、胰岛素的起始治疗中基础胰岛素的使用•基础胰岛素包括中效人胰岛素和长效胰岛素类似物。当仅使用基础胰岛素治疗时，不必停用胰岛素促分泌剂。•使用方法：继续口服降糖药物治疗，联合中效或长效胰岛素睡前注射。起始剂量为0.2单位/公斤体重。根据患者空腹血糖水平调整胰岛素用量，通常每3-5天调整一次，根据血糖的水平每次调整1-4个单位直至空腹血糖达标•如三个月后空腹血糖控制理想但HbA1c不达标，应考虑调整胰岛素治疗方案。三、胰岛素的起始治疗中预混胰岛素的使用•预混胰岛素