2型糖尿病药物治疗的新进展

糖尿病口服降糖药的合理应用概述糖尿病血糖控制目标常用口服降糖药的特点联合用药10.68.79.710.68.89.702468101214161820原始患病率标化患病率男性女性总体2007年6月~2008年5月中国20岁以上成年人糖尿病患病率已达到9.7%!患病率（%）WenyingYang,NEJM2010;362:1090-101中国住院糖尿病患者慢性并发症患病率高35.734.761.834.213.217.15.220.522.544.99.11.942.6010203040506070眼病糖尿病肾病神经病变高血压脑血管病心血管病糖尿病足患病率（％）中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组.1991~2000年全国住院糖尿病患者慢性并发症及相关大血管病变回顾性分析.中国医学科学院学报2002;24:447-51.2型糖尿病1型糖尿病UKPDS：糖尿病相关并发症与HbA1cHbA1c每降低1%危险降低(P.0001)1%糖尿病相关死亡心肌梗死微血管并发症截肢或因为外周动脉疾病死亡相对危险N=3642UKPDS=UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy.Dataadjustedforage,sex,andethnicgroup,expressedforwhitemenaged50–54yearsatdiagnosisandwithmeandurationofdiabetesof10years.StrattonIMetal.UKPDS35.BMJ2000;321:405–412.中国2型糖尿病患者HbA1c达标率中国糖尿病健康管理调查2004•华北、华南、华东、华西和东北5个地区49家市级中心医院•参与分析的患者2248例中国糖尿病健康管理调查2006•中国18个城市60家医院登记治疗超过12个月的糖尿病患者•参与分析的患者2702例PanCY.CurMedResOpin.2009;25:39-45潘长玉等《中华内分泌代谢杂志》20:420-424,2004达标率（%）25.9%29.5%44.6%010%20%30%40%50%6.5%6.5-7.5%7.5%达标率（%）26.8%28.3%010%20%30%40%50%6.5%7.0%8%41.1%平均HbA1c：7.6%平均HbA1c：7.7%平稳降糖，势在必行概述糖尿病血糖控制目标常用口服降糖药的特点联合用药2型糖尿病控制目标（亚太地区-中国）血糖(mmol/L)HbA1c(%)血压(mmHg)BMI(kg/m2)TC(mmol/L)HDL-C(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(calculated)空腹：4.4–6.1≤7.07.0非空腹：4.4–8.0≤10.010.06.56.5–7.57.5130/80130/80–140/90≥140/90男性：2527≥27女性：2426≥264.5≥4.5≥6.01.11.1–0.90.91.52.2≥2.22.5（3.0）2.5–4.04.0理想尚可差概述糖尿病血糖控制目标常用口服降糖药的特点联合用药2型糖尿病的病理生理缺陷胰高血糖素（a细胞）肝脏中葡萄糖产生肌肉、脂肪摄取葡萄糖胰岛素抵抗高血糖肝脏胰腺脂肪肌肉肝脏胰岛素（β细胞）12|Medicalbasictraining|Qiuxinhai|Sep29,2007|MSLmaterials|BusinessUseOnly现有口服降糖药物作用-糖苷酶抑制剂延缓碳水化合物在肠道的吸收噻唑烷二酮增加骨骼肌摄取葡萄糖，减少脂肪组织分解磺脲类刺激胰岛β细胞分泌胰岛素增加AdaptedfromChengAY,FantusIG.CMAJ.2005;172:213–226.格列奈类刺激胰岛β细胞分泌胰岛素增加胰高血糖素样多肽-1类似物(exenatide注射液)改善葡萄糖刺激后胰岛β细胞分泌胰岛素的能力，抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，减缓胃排空口服降糖药适应证用于治疗2型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不达标者口服治疗糖尿病药物分类•磺脲类——第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲第二代：格列本脲，格列奇特格列吡嗪，格列喹酮第三代：格列美脲•非磺脲类胰岛素促分泌剂——瑞格列奈，那格列奈•双胍类——苯乙双胍，二甲双胍•胰岛素增敏剂——噻唑烷二酮罗格列酮，吡格列酮•糖苷酶抑制剂:阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇•GLP-受体激动剂，DPP-4抑制剂各类药物降糖疗效干预措施HbA1C下降幅度(％)磺脲类药物1.0-2.0双胍类药物1.0-2.0格列酮类药物0.5-1.4格列奈类药物0.5-1.5α-糖苷酶抑制剂0.5-0.8胰岛素不等GLP-10.5-1.0DPP40.5-0.8NathanD,BuseJ,DavidsonM,FerraniniE,HolmanR,SherwinR,andZinmanB.最新ADA/EASD2型糖尿病管理共识OnlineinDiabetesCare2008;31(12)andDiabetologiaOctober2008口服药的选择原则疗效（餐后血糖、空腹血糖、HbA1c）安全性（低血糖发生率低、肝肾副作用小）依从性（服药的方便性）个体化（合理选择病人）双胍类双胍类药物作用机制减少胰岛素分泌负担减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肉胰腺肝脏AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994双胍类药物不良反应•常见有消化道反应恶心、呕吐、腹胀、腹泻•乳酸性酸中毒多发于老年人，缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意•服用苯乙双胍的患者相对多见肾功能不全二甲双胍以原形由肾脏排泄二甲双胍在体内聚集乳酸性酸中毒肾功能不全患者禁用二甲双胍二甲双胍血清肌酐水平男性≥1.5mg/dL(132.6umol/L)女性≥1.4mg/dL(123.8umol/L)肌苷清除率60ml/min2双胍类：二甲双胍►优点•减少肝脏葡萄糖产生•罕见低血糖•安全性高•体重增加少•对血脂有益•减少大血管并发症(UKPDS)►缺点•乳酸酸中毒•胃肠道反应达到50%•不耐受达到4%•禁忌症：肾功能损害心衰需要药物治疗缺氧状态•噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类的作用机制•高选择性激活PPARγ(peroxisomeproliferatoractivatedreceptorγ,过氧化物酶增殖体激活受体γ)•促进外周组织胰岛素引起GLUT1(葡萄糖转运蛋白1）和GLUT4(葡萄糖转运蛋白1）介导的葡萄糖摄取•增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT-4转位PPAR激动剂基因转录PPARRXR蛋白合成mRNA噻唑烷二酮类(TZD)的作用机制增加对胰岛素的反应•增加葡萄糖摄取•降低脂肪酸释放属于核受体转录因子家族与RXR合成二聚体调节基因转录以调控脂代谢；与脂肪细胞分化及线粒体产生有关，与糖尿病，肥胖，高血压及炎症有关•特点•胰岛素增敏剂•通过激活存在于肝脏、肌肉、脂肪组织中的PPARγ受体来提高胰岛素的敏感性•改善ß细胞功能•单药或联合其他药物治疗，低血糖风险小•对高密度脂蛋白及游离脂肪酸有益噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类药物的不良反应•头痛、乏力、腹泻•与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。•部分患者的体重增加。•可加重水钠瀦留•可增加心脏负荷－2级以上心功能不全患者禁忌使用•可引起贫血和红细胞减少治疗时需监测肝功能可能原因TZD的不良反应——水钠潴留•水肿患者慎用•心衰NYHA分级Ⅰ和Ⅱ级密切监测•有心衰危险的患者密切监测•心功能NYHAⅢ、Ⅳ级心衰禁用2•心衰及其他心血管疾病慎用3水钠潴留水肿和体重增加加重心衰风险与胰岛素联合应用可能加重水钠潴留！血管扩张机制不明直接血管活性效应毛细血管内皮细胞通透性激活肾小管的醛固酮敏感性钠运转通道α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖(拜唐苹)伏格列波糖(倍欣)米格列醇α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---a糖苷酶抑制剂延迟多糖消化、吸收餐时碳水化合物降低糖化血红蛋白0.5%-1.0%一般需一日三次口服胃肠胀气肝酶升高（少见）肠炎、结肠溃疡“削峰去谷”α-葡萄糖苷酶抑制剂的疗效IndustrialBiology2003,3,33(1)糖化血红蛋白、餐后血糖、空腹血糖降低百分比α-葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻个别患者出现黄疸•胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂发展历程第一代SU第二代SU第三代SU20世纪50年代开始用于临床20世纪60年代开始用于临床20世纪90年代初期用于临床20世纪90年代后期开始用于临床甲苯磺丁脲氯磺丙脲格列本脲、格列齐特格列吡嗪、格列喹酮格列美脲非SU胰岛素促泌剂瑞格列奈那格列奈胰岛素促泌剂特点：磺脲类、格列奈类•增加基础/餐后胰岛素水平•依靠ß细胞功能•减少糖化血红蛋白1%-2%•用量磺脲类：1—2次/天格列奈类：3次/天•体重增加、过敏、低血糖磺脲类药物作用机理•刺激胰岛b细胞分泌胰岛素可与b细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca2+通道，细胞内Ca2+升高，促使胰岛素分泌•部分磺脲类药物有外周作用减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗磺脲类药物的药理作用——共性通过胞吐分泌胰岛素去极化KATP通道关闭通道打开K+Ashcroft,Gribble,Diabetologia(1999)42:903-919磺脲类Ca2+内流Ca2+葡萄糖常用磺脲类药物的临床特点药物半衰期(小时）作用时间（小时）每次剂量与次数（mg）代谢途径副作用甲苯磺丁脲4.5-6.56-12250-1000Tid肝白细胞减少格列本脲5-716-241.25-10Qd-Bid肝，肾低血糖格列吡嗪2-412-242.5-20Qd-Bid肝低血糖格列吡嗪控释片245-10Qd肝低血糖格列齐特10-1212-2440-160Qd-Bid肝低血糖格列喹酮15815-90Qd-Bid95%经胆道，5%经肾排出，低血糖格列美脲5-8241-8Qd肝低血糖磺脲类药物•禁忌症已知对该药物有低血糖反应DKA(酮症酸中毒)1型糖尿病•推荐的剂量范围格列美脲：1-4mgQD格列吡嗪控释片：5-20mgQD格列苯脲：1.25-10mgQD或分次给药•调整剂量如有需要每周一次(取决于作用机制)磺脲类药物的不良反应•磺脲类主要不良反应为低血糖（最常见的为格列本脲）—老年人慎用，个体差异较大体重增加（高胰岛素血症）磺脲类药物－总结•适用于b细胞功能尚存的2型糖尿病患者•临床应用时根据每种药物的特点选择•主要不良反应为低血糖，尤以格列苯脲多见•肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用非磺脲类胰岛素促泌剂瑞格列奈那格列奈EurJClinPharmacol2001;57:147-152.瑞格列奈-肾功能不全时可安全使用•92%经粪胆途径排出，不加重肾脏负担，无因肾功能不全引起的药物蓄积•欧洲药物评审委员会去除了瑞格列奈“肾功能不全”的药物禁忌症，使瑞格列奈成为“肾功能不全”的2型糖尿病患者的首选用药瑞格列奈•适应症单一疗法联合其他口服药治疗•用法用量药片规格：0.5、1、2mg餐前服用：0.5-4mg,每日2、3次•起始剂量未使用过口服药：每餐前0.5mg使用过口服药物：每餐前30分钟1-2mg•1-2周可见最大药效瑞格列奈的特点（与磺脲类的区别）1.作用更快、持续时间更短2.促进餐后早期胰岛素分泌的作用更显著，更符合生理3.控制餐后高血糖的效果更好4.低血糖发生率更低5.在肾功能不全患者可以安全使用瑞格列奈的不良反应瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖,通过给碳水化合物较容易纠正那格列奈•D-苯丙氨酸