膜性肾病治疗指南

KDIGO肾小球肾炎临床实践指南——膜性肾病循证治疗KDIGO肾小球肾炎指南推荐之特发性膜性肾病（IMN）篇EknoyanG,etal.KidneyInternationalSupplements.2012;2:139-274KDIGO肾小球肾炎指南推荐膜性肾病（MN）的评估EknoyanG,etal.KidneyInternationalSupplements.2012;2:139-2747.1.1：对经肾活检病理检查明确为MN的患者进行适当的进一步检查以排除继发性因素（未分级）KDIGO肾小球肾炎指南推荐成人IMN免疫抑制剂的治疗时机EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.7.2.1：推荐仅在临床表现为肾病综合征，并至少具备以下条件之一的患者，才考虑糖皮质激素和免疫抑制剂治疗：•经过至少６个月的降压和降蛋白尿治疗，观察期内，24h尿蛋白持续超过4g，并且维持在基线水平50%以上，且无下降趋势（1B）•存在与肾病综合征相关的严重、致残或威胁生命的临床症状（1C）•在确诊后6-12个月内Scr升高≥30%，但估算eGFR不低于25-30ml/min/1.73m2，且上述改变为非肾病综合征并发症所致（2C）7.2.2：对Scr持续3.5mg/dl（309μmol/L）（或eGFR30ml/min/1.73m2），且肾脏体积明显缩小（长径8cm）者，或同时存在严重或潜在的威胁生命的感染患者，建议避免使用免疫抑制剂治疗（未分级）7.3.1：推荐初次治疗采用口服和静脉注射糖皮质激素及口服烷化剂每月周期交替治疗，疗程为6个月（1B）7.3.2：建议初始治疗首选环磷酰胺，不用苯丁酸氮芥（2B）7.3.3：推荐患者完成至少6个月的治疗后，如果肾病综合征未达到缓解不能认为是治疗失败。但超过6个月不能缓解或者在6个月治疗过程中，如出现肾功能恶化或出现肾病综合征相关严重的、致残的或可能危及生命并发症等才能认为是治疗失败（1C）7.3.4：如果患者没有大量蛋白尿（24h尿蛋白15g），但有肾功能迅速恶化（1-2个月内Scr增加１倍）时要考虑行重复肾活检（未分级）7.3.5：根据患者年龄和eGFR调整环磷酰胺或苯丁酸氮芥的剂量（未分级）7.3.6：建议持续每天口服烷化剂治疗也可能是有效的，但可能会有更大的毒性，尤其是应用6个月（2C）5KDIGO肾小球肾炎指南推荐IMN的初始治疗EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.7.4.1：推荐在满足起始治疗条件的IMN患者，对符合初始治疗标准、但不愿意接受激素和烷化剂周期性治疗方案或存在禁忌证的患者，推荐环孢素或他克莫司治疗至少6个月（1C）7.4.2：建议CNI治疗６个月后未达到完全或部分缓解者，建议停用（2C）7.4.3：若达到完全或部分缓解，且无CNI相关的肾毒性发生，建议在4-8周内将CNI的剂量减至初始剂量的50%，全疗程至少12个月（2C）7.4.4：CNI血药浓度应在初始治疗期间，定期及一旦出现不明原因的Scr升高（20%）时进行检测（未分级）6KDIGO肾小球肾炎指南推荐IMN初始治疗的替代方案：CNI治疗EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.7.5.1：不推荐IMN的初始治疗单一使用糖皮质激素（1B）7.5.2：不建议IMN的初始治疗单一使用MMF（2C）KDIGO肾小球肾炎指南推荐不推荐或建议的初始治疗方案EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.KDIGO肾小球肾炎指南推荐其他治疗推荐7.6：抵抗初始治疗方案的IMN7.6.1：建议抵抗糖皮质激素和烷化剂治疗方案的IMN患者使用CNI治疗方案。（2C）7.6.2：建议抵抗CNI治疗方案的IMN患者使用糖皮质激素和（或）烷化剂治疗方案（2C）7.7：成人IMN所致肾病综合征复发的治疗7.7.1：IMN所致肾病综合征复发者，建议重新使用与初始治疗相同的方案（2D）7.7.2：对采用６个月糖皮质激素和（或）烷化剂为初始治疗方案者，若出现复发，建议该方案仅可再使用1次（2B）7.8：儿童IMN的治疗7.8.1：建议按成人治疗IMN的推荐方案（2C）7.8.2：建议糖皮质激素和（或）烷化剂交替方案最多仅用1个疗程（2D）7.9：IMN的预防性抗凝治疗7.9.1：表现为肾病综合征的IMN患者，如血清白蛋白显著降低（25g/L），并伴有其他血栓危险因素，建议口服华法林预防性抗凝。（2C）EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.IMN治疗流程图EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.特发性MN（符合免疫机制剂治疗标准）意大利方案：糖皮质激素/烷化剂（1B）初始治疗（1C）复发符合初始治疗标准，但不愿接受糖皮质激素/烷化剂周期治疗方案或存在禁忌的患者（2C）CNI联合泼尼松：环孢素A：3。5-5mg/kg/d,bid，他克莫司：0.05-0.075mg/kg/d,bid，在4-8周内将CNI剂量减至初始剂量的50%，继续治疗至少12个月（2C）停用CNI未缓解缓解起始治疗替代治疗（1C）重复肾活检（未分级）至少6M（1C）无严重蛋白尿但出现肾功能快速恶化治疗无效（2C）缓解，且无CNI肾毒性复发复发后仅重复意大利方案1次（2B）MN至少6个月继发性MN：自身免疫性疾病、感染性疾病、恶性疾病、药物或毒性和其他(如糖尿病等)IMN治疗的临床实践与思考2019/10/19IMN的疾病特点及治疗目标•80%的IMN成人患者表现为NS，其余表现为亚肾病性蛋白尿•数据显示，约50％持续大量蛋白尿的患者最终发展为ESRD•完全或部分缓解的NS通常有较好的长期预后，因此，可将持续缓解的肾病状态是评估治疗整体效果的可接受的替代终点治疗目标：改善肾病综合征、减少蛋白尿、保护肾功能、预防并发症，提高患者的生活质量EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.ChineseJournalofPracticalInternalMedicine.2012;32(12):928-31.传统治疗方案的临床疗效及安全性•意大利方案（ponticelli）–1、3、5个月初应用甲基强的松龙0.5-1.0g静脉点滴x3天，然后口服小剂量激素（0.4mg/kg.d）x27天–2、4、6个月口服苯丁酸氮芥0.2mg/kg.d（一般4mgtid）（或CTX2.5mg/kgd）×30天–整个疗程6个月风险烷化剂•严重机会性感染•性腺毒性•出血性膀胱炎（环磷酰胺）•膀胱癌、骨髓增生异常、白血病……激素•向心性肥胖（如满月脸、水牛背）•骨质疏松风险（如股骨头坏死）•糖脂代谢紊乱•感染风险……获益•预防CKD和ESRD•避免肾病综合征相关并发症（血栓形成、动脉粥样硬化形成加速）•延长生命；提高生活质量环磷酰胺氮芥87例IMN患者，随机对照研究，比较氮芥与环磷酰胺的疗效及安全性•均联合甲泼尼松龙治疗6个月，至少随访1年•静脉甲泼尼松龙1g，3d，口服强的松0.4mg/kg/d，6M，@1,3,5M•氮芥：0,2mg/kg/d，30d，@2,4,6M•环磷酰胺：2.5mg/kg/d，30d，@2,4,6M治疗6个月蛋白尿总缓解累计率分别为82%vs93%（氮芥vs环磷酰胺）ClaudiePonticellietal.JASN1998:9:444-50.P=0.16环磷酰胺与氮芥治疗IMN的缓解率相当，不良反应较低因不良反应导致停药率(%)环孢素A治疗IMN的疗效评价病例对照研究77名IMN患者CsA+MPvs环磷酰胺+MP随访48个月与环磷酰胺+MP比较，CsA+MP有助提高IMN患者的总体缓解率，但复发率较高。GoumenosDS,etal.AmJNephrol2007;27:226–231.缓解率(%)n=31n=46完全缓解部分缓解未缓解EknoyanG,etal.Kidneyinter.,Suppl.2012;2:139-274.“早期非对照研究显示环孢素A治疗IMN可获初期益处，但复发率高”——KDIGO指南MMF单药对膜性肾病缓解率低，联合激素疗效与氮芥相当作者来源给药方案疗效安全性DussolBetalAmJKidneyDis2008MMF(n=15)：2.0g/d+ACEICR：6M：6.7%12M：6.7%PR：6M：26.7%12M：40%贫血：13.3%对照组(n=17)：ACEICR：6M：012M：13.3%PR：6M：18.4%12M：30.5%贫血：6.7%ChanTMetalNephrology(Carlton)2007MMF(n=11)：2.0g/d+激素总缓解率：63.6%复发：28.6%对照组(n=9)：激素1M后+苯丁酸氮芥0.2mg/kg/d×1M总缓解率：66.7%复发：16.7%MMF单药治疗似乎是无效的小样本研究提示与MMF+激素联合用药其疗效与氮芥+激素相当“MMF治疗IMN的高复发率明显降低了临床将其用于IMN治疗的热情。”——KDIGO指南EknoyanG,etal.KidneyInternationalSupplements.2012;2:139-274小结•经典意大利方案的临床应用需要权衡其临床获益及潜在风险（烷化剂毒性和激素不良反应）•环孢素A+激素较与环磷酰胺+激素有助提高IMN患者的总体缓解率，但复发率较高•MMF单药对膜性肾病缓解率低，联合激素疗效与氮芥相当，不建议IMN的初始治疗单一使用MMF新型治疗方案—他克莫司•机制：免疫抑制作用比环孢素强约100倍；稳定足细胞骨架，减少蛋白尿•临床证据：−他克莫司单药治疗IMN缓解率高，快速降低蛋白尿水平，减少肾脏恶化风险，并可避免激素治疗相关不良反应−他克莫司+激素用于难治性IMN缓解率高，显著降低蛋白尿水平FK506治疗肾病的可能机制TRPC6与Synaptopodin途径瞬时受体电位阳离子通道蛋白6（TRPC6）在细胞膜上构成非选择性阳离子通道，介导钙离子内流TRPC6蛋白活性增加是足细胞损伤的主要病因之一，抑制其活性可有效治疗足细胞病体外研究证实FK-506可以抑制TRPC6蛋白活性WinnMP.JAmSocNephrol2008;19(6):1071-5.他克莫司治疗肾病的可能机制NijenhuisT,SloanAJ,HoenderopJG,etal.AmJPathol.2011Oct;179(4):1719-32.FK506显著抑制膜性肾病患者足细胞钙调磷酸酶的表达，并增加足细胞骨架蛋白synaptopodin的表达(ZHLiu,etal.2010ASN)多中心、前瞻性对照研究，48例活检证实膜性肾病伴肾病综合征患者，分组治疗，随访30月：•他克莫司组（n=25）：起始剂量：0.05mg/kg/d，前6个月目标谷浓度5-10ng/ml,后调整至2-5ng/ml•对照组（n=23）：保持原有ACEI/ARB等治疗他克莫司单药治疗膜性肾病的随机对照研究PragaM,etal.KidneyInt.2007;71(9):924-30.获得缓解的概率(%)月他克莫司组对照组他克莫司单药治疗膜性肾病缓解率高达94%他克莫司单药治疗显著缩短缓解时间他克莫司单药治疗MN显著降低尿蛋白水平，减少肾功能恶化风险，且肾脏安全性好尿蛋白（g/d）P0.05他克莫司组SCr上升50%的患者比例显著低于对照组他克莫司组降低尿蛋白水平，显著低于对照组月**p0.03SCr上升50%的患者比例(%)PragaM,etal.KidneyInt.2007;71(9):924-30.多中心、随机、对照研究。73例活检证实的IMN，随机分组他克莫司+Pred(n=39)：起始剂量0.1mg/kg/d