慢性乙型肝炎治疗(副本)

慢性乙型肝炎的治疗原则•1.在综合治疗中抗病毒治疗是最重要的，是治本。•2.应进行个体化治疗:根据病人的具体情况（既往治疗情况，目前肝功情况，经济情况，目前用药效果，对药物的顾虑等）选择药物及疗程，不要受疗程的限制。•3.应理解：可治性，难治性，长期性。可治性•治疗目标•一。低标准1.转氨酶正常2.e抗原阴转，e抗体阳转3.HBVDNA转阴。半年以上。•二。高标准1.转氨酶正常2.表面抗原阴转，表面抗体阳转3.HBVDNA转阴。不再复发。可治性的根据•1。急性乙肝痊愈后可达到上述标准•2。黑猩猩感染乙肝后也可达到上述标准•（包括cccDNA的清除）•3。这种清除都是通过自身特异性免疫的出现难治性的原因•1。HBVcccDNA是复发的根源，只有清除了cccDNA，才能彻底治愈•2。目前所有的抗病毒药物对cccDNA均无效。只能抑制病毒使其不复制，等待cccDNA耗竭和/或等待特异性免疫出现，但这均需要很长时间（几年，十几年，甚至更长）长期性的原因•1。如何能彻底治愈只有清除cccDNA•2.如何清除cccDNA•1）提高机体的特异性免疫目前国内外都在研究，但都在试验阶段。目前只能作为辅助治疗。•2）彻底抑制病毒复制，等待cccDNA和/或受染肝细胞耗竭，据推算至少需要数年，有人认为14年。或等待机体特异性免疫的恢复（个体差异很大）长期治疗有没有坏处•1。很多疾病都需要长期（甚至终生）治疗。如糖尿病，高血压等，为什么慢乙肝不可以。•2。有两个问题需要解决•1）会不会有严重不良反应据了解一些核苷类似物是相当安全的。•2）病毒会不会变异而耐药目前有一些新的核苷类似物出现，也基本解决了。如何长期应用•核苷类似物：长期连续应用，耐药再换药•干扰素：达到低标准后，逐渐减量，长期小量维持；或间歇3-6月（每月复查）后进行3-6月抗复发治疗，逐渐延长间歇期，缩短治疗期。（均需要探索）一、CccDNA（共价闭合环状DNA，CovalentlyclosedcicularDNA)是乙肝复制的唯一模板松弛环状DNA（RcDNA)（细胞外）cccDNA（细胞核内）•1、长链是模板链、短链是编码链，RcDNA的短链不完整，无法做为编码链，故RcDNA不能做为模板来复制HBV，而必须cccDNA•2、清除cccDNA是彻底根治乙肝的关键•CCCDNA•mRNA干扰素••3.5Kb2.1Kb2.4Kb•翻译•拉米夫定逆转录•（-）HBVDNA结构蛋白•Ara-AMP•DNA聚合酶•膦甲酸钠•（+）HBVDNA••双链HBVDNA完整病毒•说明：1、对cccDNA均无作用。•2、应用拉米夫定后常出现HBVDNA转（-）而仍为大三阳。几个具体问题•抗病毒药物有哪几种，如何选用•免疫治疗的现状•慢性乙肝病毒携带者如何处理•母婴传播的预防•防癌问题直接抗病毒治疗直接抗病毒药物上市III期试验II期试验Interferon-α（干扰素）Lamivudine）拉米夫定）Adefovirdipivoxil（阿地福韦酯）(国内已批准即将上市)恩地卡(endicavir)（国内已批准即将上市）单磷酸阿糖腺苷膦甲酸钠苦参素PEG-IFN-α2a(pegasys,派罗新)PEG-IFN-α2b(PEG-IntronA,佩乐能)EntecavirTelbivudine(LdT)Emtricitabine(FTC)Clevudine(克拉夫定)Valtorcitabine(LdC)Remofovir干扰素治疗慢性乙肝共识●适应证：ALT升高(≥2~≤10ULN)、HBVDNA阳性和HBeAg(+)或(-)的慢性乙型肝炎；●禁忌证：重型肝炎和失代偿期肝硬化●不宜用于慢性HBV携带者●剂量和疗程：5MUtiw,疗程：6个月或更长,HBeAg阴性的慢性乙型肝炎应延长疗程至少1年•抗病毒部分有效的病例，延长疗程能提高疗效。•应个体化治疗（剂量，疗程应因人而异）。●完全应答者多数可获持久疗效●干扰素应答者可降低肝硬化和肝细胞性肝癌的发生●不良反应较多、较大干扰素α的疗效干扰素α对慢性乙型肝炎治疗结束(即时)完全应答率为40%~60%。持久应答率为30%~40%。聚乙二醇干扰素PEGylatedInterferons●PEG(40kDa)IFNa-2a(PEGASYS®,派罗新)●PEG(12kDa)IFNa-2b(PEG-Intron®,佩乐能)干扰素α治疗慢性乙型肝炎的优点1.有抗HBV及免疫调节作用2.完全应答者有持久应答3.治疗后一般无病毒变异4.减少肝硬化和肝癌的发生干扰素α治疗慢性乙型肝炎的缺点1.抑制HBV的疗效较弱、较慢2.失代偿性肝病者禁用3.不良反应较多，较重4.须注射治疗，使用不方便拉米夫定的优缺点优点：•1、对HBV-DNA的作用迅速、高效•2、炎症迅速缓解•3、无毒副反应缺点：•1、对HBV抑制而不能清除，故必须长期应用•2、长期应用会出现YMDD变异拉米夫定的应用原则•1、无明显的禁忌症：大人、小儿、肝硬变、重症，只要有HBV复制者均可应用。孕妇尚待研究。•2、肝功正常者疗效也不好。•3、尽量不单独应用，与其他能促使eAg阴转的药物合用。•4、疗程尽可能的长一些。•5、器官移植、化疗、应用免疫抑制剂等可合用以减少HBV复制上升。YMDD（酪氨酸、甲硫氨酸、天门冬氨酸、天门冬氨酸）变异•治疗6-9个月后开始出现YMDD区变异•治疗5年的病人中有70%发生YMDD变异•YMDD变异株的出现常伴有HBV-DNA的复现和ALT水平的增高必须与由于顺应性差及假药造成的病毒量反跳相区别可能出现病情恶化（特别是肝硬化患者）拉米夫定治疗中出现YMDD变异者•通常是继续拉米夫定治疗以抑制或是阻止野生型HBV的反跳；•阿德福韦和恩替卡韦对有YMDD变异的病人有效•最好不停药而加用其他抗病毒药，有效后再停拉米夫定阿德福韦(Adefovir)•腺嘌呤核苷类似物•阿地福韦双酯(adefovirdipivoxil)为阿地福韦前体药及口服剂•口服吸收后，迅速转化为阿地福韦，经腺苷激酶作用，磷酸化后成为双磷酸阿德福韦，有抗病毒作用。•体外能抑制HBV、HIV、HSV、CMV的作用，尤其对拉米夫定引起的YMDD变异株感染，有明显疗效。•临床治疗推荐剂量为10mg/d，剂量≥30mg/d，可产生肾毒性，使血清肌酐升高。05101520253035404550耐药发生率%第1年第2年第3年阿德福韦(N236TandA181V)LaiCLetal.ClinInfectDis.2003;36:687-696.WestlandCE,etal.Hepatology.2003.AngusP,etal.Gastroenterology.2003;125:292-297.Qietal.EASL20040%2%3.9%ADV耐药的累积率阿徳福韦治疗后病毒变异耐药的治疗•rtN236T突变降低了对ADV的敏感性，而在体内和体外对拉米夫定敏感，长期治疗5年的耐药突变的临床观察，正在进行中LaiCLetal.ClinInfectDis.2003;36:687-696.WestlandCE,etal.Hepatology.2003.AngusP,etal.Gastroenterology.2003;125:292-297.Qietal.EASL2004Yangetal.AASLD(2003)poster#1141苦参素（氧化苦参碱）•1、经验还不太多，疗效似不如干扰素、拉米夫定肯定，起效可能更慢•2、似可先静脉，后肌肉，稳定后再口服•3、用后血清胆硷酯酶减低•4、无明显的禁忌症•5、苦参碱似也有作用，正在观察中膦甲酸钠（可耐）•1、对HBV有一定抑制作用•2、3g静滴，日两次•3、水化以避免肾毒性，可连用2个月，•4、常用于重症肝炎，慢乙肝亦可用。•5、说明书上无肝炎适应症。单磷酸阿糖腺苷•1、也是核苷类似物•2、400mg（2支），肌注，可连用2个月，•3、量太大和/或疗程太长，主要有神经肌肉痛的不良反应•4、对HBV有一定抑制作用抗病毒药物的联合或序贯治疗•1、拉米夫定+干扰素（联合或序贯）:有不同意见•2、拉米夫定与阿地福韦序贯可能有效，联合似难再提高疗效免疫治疗-间接抗病毒治疗（一）树突状细胞治疗•1、专职抗原提呈细胞（APC）抗原必须经APC降解成小肽（13-15aa），再由APC提供给T细胞，才能引起T细胞的免疫反应。•2、数量很少，约在外周血管单核细胞的1%，除脑外各脏器均有小量，如位于表皮及胃肠道上皮的郎格汉斯细胞。自体DC治疗慢乙肝•方法：诱导出的DC+HBsAgZh,皮下，0.1月各一次。•结果：19例患者试验后的应答情况组别例数DNA定量差值HBeAg阴转率HBeAg/抗HBe转换率应答组113.074±2.39791%（10/11）45.5%（5/11）无应答组8-0.021±0.4950（0/8）0（0/8）所有受试者191.771±2.3952.6（10/19）26.3%（5/19）d=-[Ig（试验后HBV-DNA定量拷贝数）-Ig（试验前HBV-DNA定量拷贝数）]：总应答率=57.9%（11/19），：用配对t检验,P0.01重庆医大肝炎研究所，任红（8次全国感染病论文汇编P81）2003（二）•特异性免疫1乙肝疫苗（±前S2）+佐剂2HBV/MF593乙肝疫苗+乙肝免疫球蛋白4Theradigm-HBV(CY1899)5DNA疫苗6乙肝免疫球蛋白说明：1、佐剂细胞因子（IL-2,IL-12,IFNr,GMCSF等）卡介苗,卡介苗素左旋咪唑（搽剂，口服）CPGDNA单硝酸脂质A微卡（母牛分支杆菌）聚肌：胞（polyI:C)3、DNA疫苗HBV基因插入质粒DNA中，直接注入人体，可诱生特异性细胞免疫及体液免疫（三）非特异性免疫1左旋咪唑及左旋咪唑擦剂2卡介苗、卡介苗素、微卡3胸腺肽a1及国产胸腺肽4细胞因子：IL-2，IL-12，r干扰素等.LAK,CIK回输5聚肌胞（polyI：C）6其他真菌多糖，潘生丁，转移因子，西米替丁，免疫核糖核酸等附：潘生丁合用卡介苗治疗慢乙肝的疗效（中华内科杂志，1997，36（10）：661）•组别例数HBsAg（-）HBeAg（-）HBVDNA•数（%）数（%）数（-）数（%）•治疗组#23013（56.5）14（60.9%）•干扰素组a644（6.3）30（46.9）31（48.4）•对照组6407（10.9）6（9.4）•治疗组*201（5.0）14（70）12（60.0）•干扰素组572（3.5）31（54.4）30（52.6）•对照组5409（16.7）4（7.4）•#近期疗效*1年后疗效a干扰能3百万，tiwx3月HBeAg阳性组（A组）疗效观察姓名年龄（岁）诊断病程（年）HBV-DNA疗效治疗前治疗后张×33CHB209.09×1072.0×108无效吕×18CHB46.427×1062.938×106无效张×28CHB61.17×1082.364×108无效赵×28AsC12.918×1072.74×107无效王×19AsC53.797×1081.269×103有效杨××11AsC21.10×1082.486×105有效孟××32AsC57.11×1088.35×107无效金××28AsC77.261×1072.546×107无效张××44AsC161.498×1061.786×105无效杨×26AsC73.64×1063.63×108无效周××21AsC13.448×1058.108×104无效抗HBe阳性前C区变异组（B）疗效观察姓名年龄（岁）诊断病程（年）HBV-DNA疗效治疗前治疗后刘×38CHB*104.75×1052.3×102有效卢××63CHB*92.741×105103有效高××35CHB*82.790×1052.073×105无效薜×44CHB82.937×1054.494×102有效翟××26AsC44.36×1065.0×102有效张××28AsC58.216×1059.06×103有效许××