PD1抑制剂

bobbymm2016.5PD-1/PD-L1信号通路阻断剂的概况美国前总统卡特为PD-1抑制剂“代言”美国前总统卡特因为黑色素瘤脑转移在2015年8月开始使用PD-1抑制剂Keytruda,12月份磁共振检查宣布未找到可见肿瘤，2016年3月卡特在家乡宣布在医生的建议下停药，卡特康复了！不仅仅是恶性黑色素瘤，PD-1抑制剂目前已经陆续被美国FDA和欧盟EMA批准用在非小细胞肺癌、肾癌、霍奇金淋巴瘤的治疗中，头颈部鳞癌也正在审批当中。内容研发原理123全文小结4临床应用不良反应研发原理(1/2)研发原理(2/2)临床应用-简介1PD-1单抗临床应用-简介1PD-1单抗临床应用-简介2PD-L1单抗目前全球已有两个PD-1抗体上市，分别是百时美施贵宝的Opdivo和默沙东的Keytruda。根据多项临床研究数据表明，这两个PD-1抗体单用在不同的肿瘤适应症中有效率为20%左右，且3级/4级药物相关的不良反应发生率较高，并观察到药物相关肺毒性引起死亡的病例。而两个处于临床三期研究的抗PD-L1单抗，罗氏的atezolizumab和阿斯利康的durvalumab，安全性似乎更好，未观察到严重肺毒性。所以，即便在已有两个PD-1抗体上市的情况下，FDA依然授予这两个PD-L1抗体“突破性治疗地位”。临床应用-简介3已批准√/正在审批乄KeytrudaOpdivo恶黑√27%√32%肺癌鳞癌√21%要求患者肿瘤PD-L1阳性√19%肺癌非鳞癌√19%肾癌I期√21.5%晚期结直肠癌√62%高微卫星不稳定性（MSI-H）转移性结直肠癌患者I期霍奇金淋巴瘤√66%乄欧盟审批中（I期87%）头颈部鳞癌乄FDA审批中25%2016年8月9日前出审批结果乄FDA审批中（因疗效显著，提前结束III期临床）临床应用-简介4临床试验中KeytrudaOpdivo膀胱癌Ib期24%（PD-L1阳性）/罗氏PD-L1单抗MPDL3280AI期数据，ORR:34%，目前已开始III期临床卵巢癌Ib期11.5%（PD-L1阳性患者）/辉瑞PD-L1抑制剂AvelumabI期数据，ORR:14.7%，目前已开始III期临床三阴乳腺癌Ib期，18.5%，拟行II期临床试验（PD-L1阳性患者）/胃癌22.2%（PD-L1阳性患者）12%PD-L11%27%PD-L11%15%PD-L15%33%PD-L15%肝癌/19%食管癌食管鳞癌29%食管腺癌40%15.6%临床应用-用法KeytrudaOPDIVO用法静滴大于30min2mg/Kg，每3周重复不需要预处理，静滴后冲管静滴大于60min3mg/Kg，每2周重复不需要预处理，静滴后冲管剂型50mg/支，冻干粉100mg/4ml，溶液40mg/4ml，溶液100mg/10ml，溶液制备1、沿着Keytruda小瓶壁添加注射用无菌水，最终浓度25mg/mL。2、为清除泡沫缓慢地旋转小瓶，≤5分钟。不要摇动小瓶。3、从Keytruda小瓶抽吸需要的容积，添加至0.9%氯化钠。通过轻轻倒置混合稀释溶液。最终稀释溶液浓度应在1mg/mL至10mg/mL间。4、给药前肉眼观察稀释溶液是否有颗粒物质和变色。稀释后是透明至略微不透明，无色至略黄色溶液。如观察到外来颗粒物质不是透明至白色蛋白状颗粒，应丢弃。1、抽吸需要容积的OPDIVO和转移至0.9%氯化钠注射液，或5%葡萄糖注射液，最终浓度范围从1mg/mL至10mg/mL。2、轻轻倒置混合稀释溶液。不要摇动。3、给药前肉眼观察药物产品溶液有无颗粒物质和变色。OPDIVO是清澈至乳白色，无色至浅-黄色溶液。如溶液呈云雾，变色或含外源性颗粒物质，应丢弃。储存1、2-8℃储存，不要冻结。2、在室温从制备后至静滴结束时，不超过4小时。3、配制好的液体，在冰箱2°C至8°C，储存不超过24小时。1、2-8℃储存，不要冻结。2、在室温从制备后至静滴结束时，不超过6小时。3、配制好的液体，在冰箱2°C至8°C，储存不超过24小时。适应症（说明书）1、不可切除的或出现转移的黑色素瘤2、转移性NSCLC：肿瘤表达PD-L1；含铂类的联合化疗后PD；EGFR突变和ALK重排需在应用相应的靶向药物治疗后PD才可使用Keytruda1、不可切除的或出现转移的黑色素瘤1）单药应用ipilimumab或BRAFV600突变抑制剂后PD2）联用与ipilimumab联用于BRAFV600野生型的恶黑2、转移性NSCLC：含铂类的联合化疗后PD；EGFR突变和ALK重排需在应用相应的靶向药物治疗后PD才可使用OPDIVO临床应用-基准应用PD-1单抗前应满足以下基准（日本和美国）：患者在初次用药7日前检查结果应满足以下基准：白细胞数2000/mm3以上且中性粒细胞数1500/mm3以上；血小板数100000/mm3以上；血红蛋白在9.0g/DL以上；AST以及ALT在正常值上限3.0倍以下；总胆红素在正常值上限2.0倍以下；肌酐在2.0mg/DL以下。另外，排除标准中明确规定了自身免疫病患者、移植患者和HBV/HCV检测阳性的患者不能入组。临床应用-潜在排除标准仔细搜索clinictrial网站，Keytruda的临床试验有100多个，这些临床试验的排除入组标准，很多都规定自身免疫病、间质性肺炎、长期服用免疫抑制剂、HBV/HCV感染的患者不能入组。比如一项Keytruda针对肉瘤患者的II期临床的排除入组标准中规定：活动性乙型肝炎患者（乙肝表面抗原阳性）和丙肝患者；患有自身免疫病或者曾经患有自身免疫病或者患有需要类固醇或免疫抑制剂系统治疗的疾病的患者；患有非感染引起的肺炎，需要口服或是静脉注射类固醇治疗的患者，还有间质性肺炎患者。临床应用-警告和注意事项Keytruda与OPDIVO相同之处⑴免疫-介导肺炎:中度，暂停用药；严重、危及生命或复发肺炎，永远终止用药。⑵免疫-介导结肠炎:中度或严重，暂停用药；危及生命的结肠炎永远终止用药。⑶免疫-介导肝炎:监测肝功能中变化。根据肝酶升高严重程度，暂停或终止用药。⑷免疫-介导内分泌病:垂体炎:中度，暂停用药；严重或危及生命垂体炎，暂停或永久终止。⑸免疫-介导肾炎:监测肾功能变化。中度，暂停用药；严重或危及生命的肾炎永远终止用药。⑹胚胎胎儿毒性:PD-1抑制剂可致胎儿危害。忠告生殖潜能女性对胎儿潜在风险和使用有效避孕。临床应用-警告和注意事项Keytruda与OPDIVO不同之处KeytrudaOPDIVO免疫-介导内分泌病1型糖尿病:监测高血糖。在严重高血糖病例不给药。中度，不给药；严重或危及生命肾上腺功能不全永久终止用药。监测甲状腺功能，如需要时开始甲状腺激素替代。输注-相关反应严重或危及生命的输注反应永远终止使用。免疫-介导皮炎对严重或危及生命皮炎永久终止使用。免疫-介导脑炎监测神经功能变化。新发生的中度至严重神经学体征或症状不给药；免疫-介导脑炎永远终止用药。不良反应≥20%最常见不良反应(报告在≥20%患者)有：Keytruda黑色素瘤：包括疲乏，咳嗽，恶心，瘙痒，皮疹，食欲减低，便秘、关节痛和腹泻。NSCLC：包括疲乏，食欲减退，呼吸困难和咳嗽。特殊人群中使用：哺乳母亲：终止哺乳或终止KEYTRUDA。OPDIVO在有黑色素瘤患者最常见不良反应是：⑴OPDIVO作为单药：皮疹。⑵OPDIVO与易普利姆玛联用：皮疹，瘙痒，头痛，呕吐，和结肠炎。在转移性NSCLC患者中最常见不良反应是疲乏，肌肉骨骼痛，食欲减退，咳嗽，和便秘。哺乳母亲：终止哺乳。Keytruda的不良反应Keytruda的不良反应Keytruda的不良反应Keytruda的不良反应Keytruda的不良反应OPDIVO的不良反应OPDIVO的不良反应OPDIVO的不良反应OPDIVO的不良反应OPDIVO的不良反应OPDIVO的不良反应全文小结做治疗之前需要做PD1和PDL1的基因检测吗？已经有文章显示用PD1抗体之前检测PD1和PDL1有利于预测预后，两者的相关性很强，但是不代表检测PD1或是PDL1没有表达就意味着使用PD1抗体没有效果，可能的原因就是基因检测的结果有问题，存在假阳性或是假阴性的可能性。日本本土规定，在抗PD-1治疗前要进行免疫组化检测，看患者肿瘤的PD-L1表达是否为阳性。国内：益善只能做PDL1的mRNA检测，费用700RMB，这个结果是以百分数来表示的。国内：金域可以做PD1和PDL1的免疫组化，病人需要提供白片，两个检测费用430RMB左右。目前，国外临床试验通行的检测手段是免疫组化。全文小结如何评价效果？肝癌患者3周之后就可以检测AFP指标；但是，短时间内的检测不一定准确，因为免疫疗法具有滞后性，甚至短时间内还可能出现指标上升。一般来说，PD1抗体用完3个疗程，也就是大概2-3个月之后就可以检测肿瘤大小，评价疗效。全文小结-副作用的处理2级以上KeytrudaOPDIVO免疫-介导肺炎糖皮质激素初始剂量：1~2mg/kg/day泼尼松或等价物，之后逐渐减量高剂量皮质激素(至少40mg泼尼松/day)免疫-介导结肠炎≥40mg/day泼尼松或等价物0.5~1mg/kg/day泼尼松；如使用皮质激素后恶化或无改善，增加剂量至1~2mg/kg/day泼尼松。免疫-介导肝炎初始剂量0.5~1mg/kg/day泼尼松（2级）1~2mg/kg/day（≥3级）高剂量皮质激素(至少40mg泼尼松/天)免疫-介导内分泌病≥40mg/day泼尼松或等价物1~2mg/kg/day泼尼松免疫-介导肾炎初始剂量1~2mg/kg/day泼尼松0.5~1mg/kg/day泼尼松；如使用皮质激素后恶化或无改善，增加剂量至1~2mg/kg/day泼尼松。全文小结