临床研究方法学概述

主要内容•描述性研究•分析性研究•实验性研究•理论流行病学研究•二次研究第一节描述性研究•病例报告与系列病例研究•横断面研究•纵向研究•生态学研究（一）概念•描述性研究（descriptivestudy）是指利用已有的资料（如各种临床累积的资料）或特殊调查的资料，包括实验室检查结果，按不同地区、不同时间及不同人群特征分组，把疾病或健康状态和暴露因素的分布情况真实地描述出来。通过比较分析导致疾病或健康状态分布差异的可能原因，提出进一步的研究方向或防治策略的设想。（二）特点•收集的往往是比较原始的或比较初级的资料，所得出的结论往往只能提供病因线索；•一般不需要设立对照组，不涉及暴露和疾病的因果联系的推断；•有些描述性研究并不限于描述，在描述中可以有分析，如可比较血清胆固醇水平与血压的关系，这种分析有助于发现病因和危险因素线索。（三）用途•描述疾病或健康状态在人群中的分布及其特征，进行社区诊断；•描述、分析某些因素与疾病或健康状态之间的联系，从而为进一步研究疾病病因、危险因素提供线索；•为评价疾病控制或促进健康的对策与措施的效果提供信息。（四）类型•历史或常规资料的收集和分析•病例调查和系列病例研究•现况研究•纵向研究•生态学研究等一、病例报告与系列病例研究（一）概念•病例报告（casereport）是有关单个病例或10个以下病例的详尽临床报告，包括临床表现（症状、体征和实验室检查结果）、治疗、治疗后的反应及结局，最后是作者对病因的分析及治疗的经验。•系列病例研究（caseseries）与病例报告相似，但报告病例较多，多在10例以上，有时是对多年积累的病例的一种总结。（二）原理•病例报告和系列病例研究都是从新发现的异常病例中提出某种可疑假设，异常病例包括出现的频率和分布异常，临床表现异常、实验室检查结果异常及对治疗的反应异常等；研究者可分析出现异常的原因，当然，在此阶段，只是根据已有的理论或很少的相关信息提出假设。（三）特征•快，特别是病例报告，看到1例或者几例就可报告，不需累计样本，能在第一时间报告出来；•粗，病例报告和系列病例研究的结果比较粗糙，没有详细的设计，没有严密的分析，因此，结果只是提供线索和参考。（四）用途•发现和研究新发病例、罕见病例及药物不良反应等的一种重要方式•只为临床研究提供线索•WHY？病例报告是高度选择的研究对象，容易产生偏倚；系列病例研究的样本增加了，但由于缺乏对照，所获得的结论仍有局限性，仅能代表所报道的病例。但这种线索又重要意义。二、横断面研究（一）概念横断面研究（cross-sectionalstudy）由于是在某一特定的特别短的时间内（时点或短暂时间内）完成的，因此称为横断面，因为研究的是现在的状况故称现况研究，又因为它所用的指标主要是患病率，故又称患病率研究(prevalencestudy)。（二）原理•横断面研究是按照事先设计的要求在某一人群中应用普查或抽样调查的方法收集特定时间内特定人群中疾病或健康状况和相关因素的资料，以描述疾病或健康状况在不同特征人群中的分布，以及观察某些因素与疾病之间的关联。（三）特征•只能提示因素与疾病之间是否存在关联，为病因研究提出初步线索。•在设计时一般没有特别的对照组，但在资料分析时可以灵活地进行组间的比较分析。•由于病程长的病例更容易被抽到，因此横断面研究中的病例将过多地代表病程长的病例，而过低地代表病程短的病例，由此导致的偏倚称为病程长短偏倚（lengthbias）。（四）用途•横断面研究的用途与前面给出的描述性研究的用途相同。•对不会发生改变的暴露因素（如血型），可以作因果推论•另一方面，如果有理由相信当前暴露与有关的既往暴露密切一致，那麽用当前暴露状态代替既往暴露可能是合理的。三、纵向研究（一）概念对一组人群定期随访，观察疾病或某种特征在人群及个体中的动态变化。例如在一个人群中乙型肝炎病毒感染状态的变化，HBsAg携带率有何变化，HBsAg阳性者有多少人转为阴性，阴性者多少人转为阳性等。（二）原理•纵向研究是在不同时点对同一人群的疾病、健康状况和某些因素进行调查，以了解这些因素随时间的变化情况。该研究在时间上是前瞻性的，在性质上类似于多次横断面研究，可以是若干次现况研究结果的总结分析。有关疾病的临床特征的动态变化研究大都属此类型。•纵向研究的最大特点就是能观察到各变量（因和果）的时间动态变化，能展现某些暴露和结局之间的时间先后顺序。因此，在病因研究中，纵向研究结果较一般横断面研究结果更有说服力。（三）特征•如果临床医生善于收集资料，那他们可以较易于得到这类资料，如年度体检资料的累积，随诊患者资料的收集等。利用这些资料可做病因分析，也可用来研究疾病的发生和发展趋势，估计预后。（四）用途四、生态学研究（一）概念如果一项研究的观察和分析单位是整个人群组而不是个体；这种研究称为生态学研究(ecologicalstudies)。生态学研究是以人群为观察单位，测量观察人群的暴露和疾病信息，人群可以是学校的班级、工厂、城市、县甚至国家。（二）原理•如果同一时间不同观察单位间的暴露和疾病之间存在相关，或者同一观察单位不同时间的暴露和疾病之间存在相关，我们就认为暴露和疾病之间可能存在因果关系，前者称为生态比较研究，后者称为生态趋势研究。（三）特征•易于实施：一般有现成的资料可以利用，如某年某地的香烟消耗量，药品消耗量及某病的发病率或死亡率等；•易于出现生态学谬误(ecologicalfallacy)：由于测量的不是个体水平的联系，加之有时还可能使用暴露和疾病的替代测量（如使用酒精税收数据而不是酒精消耗数据；死亡率而不是发病率），在分析中通常缺乏适当控制混杂的资料，所有这些问题结合起来都可能影响结果的真实性。（四）用途•生态学研究主要用于假设形成和假设筛检，有时也可用于假设验证。•形成假设的研究：研究初期，许多偏倚难以控制，只用于提出假设。•假设筛检性研究:真实性或精确性有限但易于实施的研究•在临床研究中，生态学研究对发现和研究药物的长期副作用有重要意义举例：•生态学研究对发现和研究药物的长期副作用有重要意义•如在TMS与脑炎关系的研究初期，有研究发现随着TMS在全国上市，销量逐渐增加，该类“脑炎”开始出现并迅速增加，该结果为TMS与脑炎关系的进一步研究提供了重要的病因线索；在该研究的后期，发现随着TMS在全国淘汰，随后脑炎病例迅速下降，该结果进一步证实了两者之间存在因果关系。第二节分析性研究•队列研究•病例对照研究•病例对照研究的衍生类型单纯病例研究巢式病例对照研究病例-队列研究病例交叉研究一、队列研究（一）概念•队列研究（cohortstudy）是将一个范围明确的人群按是否暴露于某可疑因素或其暴露程度分为不同的亚组，追踪其各自的结局，比较不同亚组之间结局的差异，从而判定暴露因子与结局之间有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法。这里观察的结局主要是与暴露因子可能有关的结局。（一）概念•流行病学中的队列是表示一个特定的研究人群组，一般有两种情况：一是指特定时期内出生的一组人群，叫出生队列（birthcohort）；另一种是泛指有某共同特征或经历或暴露于某因素的一组人群，一般即称之为队列，如某个时期进入某工厂工作的一组人群。现在将来某时点过去某时点非暴露组暴露组非暴露组回顾性地收集已有的历史资料回顾性地收集已有的历史资料暴露组非暴露组前瞻性收集资料历史性队列研究继续前瞻性收集资料双向性队列研究前瞻性队列研究暴露组图4-1队列研究类型示意图（二）原理（三）特征•属于观察法：队列研究中的暴露不是人为给予的，不是随机分配的，而是在研究之前已客观存在的，这是队列研究区别于实验研究的一个重要方面；•设立对照组：队列研究必须设立对照组以资比较。对照组的设立使之有别于描述流行病学而成为分析流行病学的共同特点之一；（三）特征•由“因”及“果”：在队列研究中，一开始（疾病发生之前）就确立了研究对象的暴露状况，而后探求暴露因素与疾病的关系，即先确知其因，再纵向前瞻观察而究其果；•能确证暴露与结局的因果联系：由于研究者能切实知道研究对象的暴露状况及随后结局的发生，且结局是发生在确切数目的暴露人群中并在暴露之后，所以能据此准确的计算出结局的发生率，估计暴露人群发生某结局的危险程度，因而能判断其因果关系。（四）用途•检验病因假设：通常一次研究只检验一种暴露与一种疾病的因果关联；当然，也可同时检验一种暴露与多种结果之间的关联。•评价预防和治疗效果。•研究疾病自然史。二、病例对照研究（一）概念•病例对照研究（case-controlstudy）是最常用的分析流行病学方法之一，是病因学研究的重要手段。•是根据一组病例和一组与病例具有可比性的对照过去某些可疑危险因素的暴露史的差异，来判断危险因素与疾病的关系的一种观察性研究方法。（二）原理（三）特征•属于分析流行病学；•必须设立对照；•在时间上是回顾性的；•在逻辑上是从果求因的；•一次可研究多个因素与疾病的关系，因此可用于病因的筛选；•省时、省力、省钱，出结果快。(四)用途•探索或验证病因和流行因素；•评价预防和治疗措施效果及其不良反应；•项目评价。由于临床医生可以很方便地获得病例，如果对照也从医院的其他患者中选择，则对医生也是方便的，加之该研究具有省时、省力、省钱和出结果快的特点，因此，病例对照研究是临床研究中最重要的方法之一。三、病例对照研究的衍生类型•单纯病例研究•巢式病例对照研究•病例-队列研究•病例交叉研究（一）单纯病例研究1.原理•单纯病例研究（caseonlystudy）也称病例病例研究（case-casestudy）。•基本原理是：从理论上构想一个源人群的暴露分布，并且用这个分布代替研究中的对照，然后选择一个病例组，按病例对照研究的资料分析方法估计某因素的效应。2.用途•某些针对遗传和环境因素的流行病学研究，常根据遗传的基本法则与某些假设相结合得到一个人群的特殊基因型分布，以此分布作为参照，然后研究一组病例的基因型分布，比较这两种分布可用来评价遗传和环境因素的联合效应（交互作用）。•对一种疾病的两个亚型的危险因素进行对比研究，例如出血型脑卒中与缺血型脑卒中，可以不另外设对照组，而采取两个亚组的直接比较。（一）单纯病例研究（二）巢式病例对照研究1.概念•巢式病例对照研究（nestedcase-controlstudy）将传统的病例对照研究和队列研究相结合而形成的一种研究方法，是在对一个事先确定好的队列进行随访观察的基础上，利用新发现的病例和队列中的非病例所进行的病例对照研究。•由于巢式病例对照研究是在队列研究的基础上设计和实施的，因此与队列研究相似，巢式病例对照研究也可分为前瞻性和回顾性两类。2.原理（二）巢式病例对照研究3.特点•巢式病例对照研究的源人群是清楚的，有利于减少对照选择时的可能的选择性偏倚•一般的暴露信息和生物标本都是在疾病发生之前采集的，因而在病因推断时能明确暴露和疾病的时间先后•进行详细调查和实验室检查的样本大大少于队列研究，而等于传统的病例对照研究。（二）巢式病例对照研究（三）病例-队列研究1.概念•病例-队列研究（case-cohortstudy）是一种队列研究与病例对照研究相结合的设计形式。其基本设计方法是在队列研究开始时，在队列中按一定比例随机抽样选出一个有代表性的样本作为对照组，观察结束时，队列中出现的所研究疾病的全部病例作为病例组，与上述随机对照组进行比较。2.原理（三）病例-队列研究•对照是在随访开始之前随机选取的，不与病例进行配比。•随机对照组中的成员如在随访期发生所研究的疾病，既作为对照，又同时作为病例。•可以同时研究几种疾病，不同的疾病有不同的病例组，但对照组都是同一组随机样本。3.特点（三）病例-队列研究巢式病例对照研究与病例-队列研究用途•具有队列研究的优点：因果关系清楚，而且没有回忆偏倚，资料可靠，对照组的选择偏倚小，论证强度高•具有病例对照研究的优点：实验检测及资料的处理与分析又按病例对照研究的方式，即选择较小样本，节省费用和人力、物力，但所获结果与全队列研究结果无重要差