第21章离子通道概论及钙通道阻滞药

离子通道（ionchannels）•细胞膜，跨膜蛋白质•通透性（permeation）Ca2+、Na+、K+•选择性（selectivity）•门控（gating）一、简史二、分类按通道激活方式：1.电压门控离子通道（voltagegatedchannels，VGC）2.化学门控离子通道(ligandgatedchannels，LGC)按对离子选择性：1.钠通道2.钙通道3.钾通道4.氯通道钠通道（sodiumchannels）分子结构：功能：维持细胞膜兴奋性和传导心肌类：持久钠通道-2相瞬时钠通道-0相内向钠电流（INa）钾通道（potassiumchannels）1.电压依赖性钾通道▶延迟整流钾通道（KV）:KV1～KV9，外向电流,膜复极化慢激活整流钾通道(Iks)快激活整流钾通道(Ikr)▶起搏电流(Ii)AdrAch↑心率↓心肌细胞AP复极3期▬2.钙依赖性钾通道(Kca)：高电导激活的BK开放→K+外流→膜复极化和超极化→血管扩张;膜去极化和Ca2+内流→血管收缩3.内向整流钾通道:维持4相RP、参与3相复极（1）KIR通道：存在于心肌细胞（心室、心房、Pf）（2）KATP通道：心肌缺血、缺氧、ATP减少时开放→K+外流→APD缩短→↓心肌收缩性↓耗氧→保护心肌；引起缺血性心律失常。血管平滑肌-开放→C超极化→Ca2+内流↓→血管扩张开放剂：克罗卡林、二氮嗪；阻滞剂：格列苯脲、D860（3）Ach激活的钾通道（KAch）:心房、窦房结、房室结；[Ach+M2-R]→通道开放→RP超极化→↓窦房结起搏↓房室传导→心房不应期缩短氯通道（chloridechannels）:电压敏感氯通道：1、2、3型Na+-k+-Cl–转运系统（利尿药）GABA受体氯通道（镇静催眠药）钙通道（calciumchannels）为[Ca2+]0内流通道，调节[Ca2+]i浓度电压门控钙通道：①L型(DHPs敏感的钙通道）：外钙内流②T型：调节心脏自律性③N型：④P型：VGC的分子结构及钠、钙和钾通道共性1.S4–电压感受器感受膜电位变化和通道激活开放2.S5-S6之间肽链（孔道或P区）药物和毒素影响通道失活3.孔道和S6片断内侧或外侧药物受体或药物结合位点第二节作用于离子通道的药物一、作用于钠通道的药物－钠通道阻滞药•局麻药、抗癫痫药、Ⅰ类抗心律失常药二、作用于钾通道的药物和作用及其应用1.钾通道阻滞药（PCBs）：阻滞KATP▶磺酰脲类--降低血糖；▶索他洛尔--抗心律失常•2.钾通道开放药（PCOs）：KATP，促钾外流①苯并吡喃类：克罗卡林②吡啶类：尼可地尔；③嘧啶类：米诺地尔④氰胍类：吡那地尔；⑤苯并噻二嗪类：二氮嗪⑥硫代甲酰胺类⑦1，4二氰吡啶类•▶扩张血管---高血压、心绞痛、心梗、CHF等第三节钙通道阻滞药（钙拮抗剂）calciumchannelblockers,CCB(calciumantagonists)能选择性阻滞钙通道，抑制细胞外Ca2+内流的药物。心脏工作肌收缩窦房结、房室结（起搏、传导）动静脉（冠状、肺、外周）收缩平滑肌收缩肥大细胞组胺释放腺体分泌释溶酶体酶血小板聚集、收缩、胞排神经细胞递质释放Ca2+一、钙通道阻滞药分类1987年WHO根据对钙通道的选择性分类（一）选择性钙拮抗药：心血管剂量不阻滞Na+通道。1．苯烷胺类：维拉帕米、加洛帕米等。2.二氢吡啶类：硝本地平、尼莫地平、氨氯地平3.尔硫卓类：地尔硫卓（选择作用于L型通道）（二）非选择性钙拮抗药：兼阻滞Na+通道4．二苯哌嗪类：桂利嗪、氟桂利嗪等。5．普尼拉明类：普尼拉明6．其他类：哌克西林按应用时间分为：一代：维拉帕米、地尔硫卓、硝本地平生物利用度低，t1/24h,属短效。二代：非洛地平、尼莫地平、尼群地平、尼卡地平等t1/2较长，1次/d，选择性作用于血管。三代：氨氯地平、普尼地平等生物利用度高（60%），t1/2长，高度选择性作用于血管。二、钙通道阻滞药的药理作用与应用【药理作用】1.对心脏的作用（1）负性肌力作用：心收缩力↓维拉帕米地尔硫卓硝本地平（在位心脏↑）（2）负性频率、负性传导作用：阻滞Ca2+内流，窦房结和房室结（0、4相）自律性↓；传导性↓不应期↑，有利抗心律失常。维拉帕米地尔硫卓硝本地平（疗效差）。2.舒张平滑肌作用（1）舒张血管平滑肌：肌浆网发育差，主要靠外钙内流。①舒张动脉强，静脉弱。②舒张冠脉（输送、侧枝、阻力血管）—改善心肌供血，治疗各型心绞痛。③舒张外周血管—治疗高血压、外周血管痉挛病（硝本地平等）④舒张脑血管—治疗缺血性脑病（尼莫地平、桂利嗪）（2）松弛支气管较明显，对胃肠、输尿管、子宫差3．抗动脉粥样硬化(1)Ca++内流↓减轻钙超载所致动脉壁损伤(2)抑制平滑肌增殖，动脉基质蛋白合成，血管顺应性↑。(3)抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。(4)增强LDL受体基因转录和表达，胆固醇↓。4.对红细胞、血小板作用二类细胞膜上存在受体、电压调空钙转运系统。（1）红细胞：Ca++↑,膜脆性↑,易破坏而溶血；（2）血小板：Ca++↑,激活血小板集聚。钙通道阻滞药阻滞外Ca++内流，胞浆Ca++↓，稳定细胞膜；并抑制ADP、Adr、5-HT诱发血小板集聚5.对肾功能的影响舒张血管降低血压同时，肾血流量↑,尚有排钠利尿作用。三种钙拮抗药对心血管作用的比较硝本地平维拉帕米地尔硫卓冠脉张力-------冠脉流量+++++++扩外周血管+++++心率0，++--心收缩力0，+0，-0，-房室结传导0--房室结ERP0--+增加-减少0无影响【临床应用】1．高血压：各期高血压，常用硝本地平其他药也有效。2．心绞痛（1）稳定型：维拉帕米、地尔硫卓、硝本地平均有效。发作次数↓硝酸甘油用量↓运动耐量↑，改善心电图。（2）不稳定型：维拉帕米、地尔硫卓，硝本地平（不单用）+β阻断药。（3）变异型：扩血管强，三药均有效，常首选硝本地平。3.心律失常：用维拉帕米、地尔硫卓，不用硝本地平（心率↑）。室上性心动过速—疗效好房颤、房扑—有效（少数转窦性心律）4．脑血管疾病：尼莫地平、氟桂嗪治疗脑缺血性疾病。5．其他：还治疗雷诺病、支气管哮喘、动脉粥样硬化等。不良反应（1）外周水肿：非水钠潴留，系毛细血管血流不均，硝本地平维拉帕米地尔硫卓（2）扩血管：头痛、心悸等；孕妇禁用。（3）窦性心动过缓、传导阻滞、严重心衰—禁用维拉帕米、地尔硫卓。硝本地平禁用低血压。四、常用药物硝本地平1.扩血管强：扩外周血管—治高血压、雷诺病。舒张冠脉—变异、稳定型心绞痛。不稳定型—和用β阻断药。2.抑制心脏弱：心率↑，无抗心律失常应用。3.抗血小板集聚、抑制平滑肌增生：有利于治疗心血管疾病。维拉帕米、地尔硫卓1.抑制心脏明显：负性频率、肌力、传导治疗—室上性心律失常。2.舒张冠脉—治疗各型心绞痛。舒张外周血管—治疗高血压。氨氯地平:属第二代而二氢吡啶类特点（1）口服吸收好，长效（t1/236h，1次/d），降压波动小。（2）明显增加冠脉微血管ON量，心肌耗氧↓，逆转心肌肥厚等。应用：高血压、各型心绞痛、慢性心衰。尼莫地平扩脑血管强：降压不明显时即扩脑血管（强效），还保护脑细胞，治疗脑血管功能障碍。