药理学第十二讲镇痛药

镇痛药(Analgesics)四川大学基础与法医学院药理教研室万莉红美丽的背后不一定仍然是美丽。掌握吗啡、哌替啶的作用、作用机制、不良反应及应用。熟悉其他镇痛药主要特点；纳洛酮和纳曲酮；癌痛的镇痛治疗。了解镇痛药概念、意义与分类。目的要求概述•疼痛•镇痛药定义与局麻药、全麻药的区别作用意识其他感觉及运动局麻药局部清楚减弱全麻药吸收丧失丧失镇痛药吸收清楚不影响疼痛分类：快痛、慢痛。部位：躯体、内脏、神经痛。传导痛觉的快递质：谷氨酸。传导痛觉的慢递质：P物质（SP）镇痛药（广义）：阿片类镇痛药——作用CNS（成瘾，麻醉镇痛）解热镇痛药——作用外周（镇痛弱）局麻药抗抑郁药缓解特殊疼痛的药等（如卡马西平等）镇痛药分类（按作用机制）：阿片受体激动药部分激动药其它镇痛药阿片受体激动药阿片是罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁干燥物，含有20多种生物碱,如吗啡、可待因和罂粟碱。吗啡（Morphine）烯丙基拮抗药吗啡可待因ABCDN–甲基哌啶环、环A的酚羟基（3位）和环C的醇羟基（6位）对镇痛作用甚为重要体内过程吸收：口服吸收快，但首关消除明显，生物利用度低（25%），故常用注射给药。分布：仅少量通过血脑屏障（镇痛强大）；通过胎盘、乳腺屏障。代谢：主要在肝内与葡萄糖醛酸结合,生成吗啡-6-葡萄糖醛酸（活性增强）。排泄：由肾脏排泄。作用与应用一、CNS1.镇痛、镇静（1）特点①强，高度选择性（钝痛＞锐痛）②久＞4hr③伴镇静→紧张情绪↓④欣快感——各种剧痛（术后、严重创伤、心梗、癌症等）（2）注意：①诊断明确②控制用药③有些痛禁用（颅脑损伤、分娩痛、有Bp↓、哺乳期妇女）④内脏绞痛（胆、肾）＋解痉药2.抑制呼吸（1）特点：1.小剂量：呼吸变慢变深（降低中枢对CO2的敏感性）2.大剂量：呼吸慢而浅、死因（抑制脑桥和延脑呼吸调节中枢）——治疗心源性哮喘（2）治疗心源性哮喘的原理：降低呼吸中枢对CO2的敏感性；镇静；扩血管，减轻心脏负荷。（3）注意1.综合疗法2.昏迷、休克、严重肺部疾患或痰液过多禁用3.镇咳（-）延髓孤束核阿片受体——抑制咳嗽中枢①强力镇咳（肺出血、肋骨骨折）②有痰禁用4.催吐（常见副作用）（+）延髓极后区的阿片受体，恶心、呕吐5.缩瞳（+）中脑盖前核的阿片受体，兴奋动眼神经缩瞳核缩瞳——中毒指征6.抑制某些激素释放二、外周——平滑肌1.胃肠：止泻、便秘–胃排空↓、肠推进↓（蠕动↓、张力↑）–消化液分泌↓–中枢↓→排便反射迟钝——用于急慢性腹泻（①酊剂②感染＋抗菌药）2.血管：扩张–全身血管•治疗量→体位性低血压•中毒量→Bp↓（呼衰→循环衰竭）–颅内血管扩张（CO2↑）→颅内压↑——颅脑损伤禁用3.支气管诱发或加重哮喘（哮喘禁用）4.胆道奥迪氏括约肌收缩→压力↑＋解痉药5.膀胱括约肌收缩→排尿困难6.子宫对催产素的反应↓→产程↑——分娩痛禁用7.免疫系统→抑制作用机制•阿片受体–存在：μ谬、δ代尔塔、κ卡帕。–阿片类药物与受体的亲和力∝镇痛效应–阿片受体在中枢和外周分布广泛•内阿片肽内源性活性物质：脑啡肽（甲硫氨酸、亮氨酸脑啡肽）、内啡肽（β内啡肽，强啡肽）•抗痛系统–阿片受体与内源性活性物质在体内构成“抗痛系统”或“抗伤害系统”。受体分布突触后膜去极化PrimaryafferentnociceptorterminalSecondaryascendingneuronCa2+Ca2+K+K+Neurotransmitterglutamateopioidreceptoropioidreceptor突触后膜超极化PrimaryafferentnociceptorterminalSecondaryascendingneuronCa2+Ca2+K+K+Neurotransmitterglutamateopioidreceptoropioidreceptor×××1.治疗量：眩晕、恶心、呕吐、便秘、排尿困难、呼吸抑制等。2.耐受性和成瘾性（戒断症状）成瘾的治疗：动物、临床发现，停用7天脱毒。停药期间戒断症状严重，常用替代疗法帮助脱瘾（可用成瘾轻的美沙酮、二氢埃托啡等，连续6-7天，基本脱毒）。不良反应3.急性中毒（量大）表现：昏迷、针尖样瞳孔（诊断意义）、呼吸抑制、BP↓、尿少紫绀、体温↓，最后死于呼吸麻痹。抢救：①人工呼吸、给氧；②吗啡拮抗药——纳络酮（逆转呼吸中枢抑制）；③其他：洗胃、支持疗法（输液和机械辅助呼吸）等。【禁忌症】分娩止痛、哺乳妇女止痛、支气管哮喘、肺心病、颅脑损伤。可待因（Codeine，甲基吗啡）•作用：镇痛为吗啡的1/10、镇咳1/4镇静不明显、欣快性和成瘾性弱•用途：用于中等疼痛、无痰干咳及剧烈频繁的咳嗽•注意：可致依赖性，不宜持续应用•复方磷酸可待因——联邦止咳露哌替啶（Pethiding，度冷丁）（人工合成镇痛药）作用与吗啡相似•特点–弱，镇痛为吗啡1/10，无镇咳及止泻–维持时间短（2～4hr）不影响产程，胎儿娩出前2～4hr以上可用–成瘾性小•用途–吗啡的人工合成代用品，用于镇痛、心哮–麻醉前给药、人工冬眠•不良反应与吗啡相似成瘾性轻，仍须控制使用中毒解救同吗啡•禁忌症同吗啡其他镇痛药芬太尼激动剂强（吗啡的100倍）剧痛、神经安定镇痛术、大面积烧伤换药、小手术药物影响受体特点用途美沙酮激动剂强、成瘾慢剧痛、治疗吗啡的成瘾镇痛新（喷他左辛）部分激动剂弱、成瘾小、Bp↑个体差异大慢性疼痛注：非麻醉管理药品罗通定无弱慢性钝痛癌痛镇痛三阶梯疗法对癌痛的性质和原因作出正确的评估后，根据癌症病人疼痛程度和原因适当选择相应的镇痛药。•轻度疼痛解热镇痛抗炎药（阿司匹林、布洛芬、消炎痛栓剂等）•中度疼痛弱阿片类（可待因等）•重度疼痛强阿片类（吗啡、度冷丁等）在用药过程中尽量选择口服给药途径；有规律按时给药而不是按需（只在痛时）给药，剂量个体化，需要时可加辅助药物，如解痉药、精神治疗（抗抑郁药或抗焦虑药），还可采用针灸止痛，严重骨肿疼痛尚可采用放射治疗。癌痛镇痛三阶梯疗法阿片受体阻断药纳洛酮（Naloxone）【药理作用】对阿片受体阻断作用强度依次为μ＞κ＞δ受体。【临床应用】用于麻醉性镇痛药急性中毒，或术后因阿片类药物引起的中枢抑制的拮抗，对脑梗死、急性乙醇中毒、镇静催眠药中毒也有一定的疗效。【不良反应】个别病人可出现恶心、呕吐，多发生于用药后5min，为一过性。思考题1、吗啡镇痛作用的特点是什么？试述其机理。2、总结吗啡的其他作用和机理。3、吗啡能否用于分娩镇痛？4、吗啡成瘾后，如停药产生戒断症状，试述其戒断症状产生的机理。5、吗啡急性中毒的症状有哪些表现？如何抢救？6、可待因的作用比吗啡弱，是否没有成瘾性和呼吸抑制作用？7、哌替啶（度冷丁）的作用和应用有哪些特点？8、何药现已作为非麻醉品应用？急性左心衰竭心输出量减少心室腔内残余血量增多肺淤血、肺水肿换气障碍血中CO2分压升高呼吸中枢过度兴奋喘息状态心源性哮喘