第24章利尿药与脱水药

2019/10/241第24章利尿药和脱水药DiureticsandDehydrants2019/10/242学习内容和要求1.掌握利尿药的分类及各自的作用部位；2.掌握呋喃类、噻嗪类的利尿作用与用途、不良反应；3.熟悉螺内酯、氨苯蝶啶的利尿作用、不良反应；4.了解脱水药的作用特点。2019/10/243一、利尿药的概念及分类一类选择性作用于肾脏，抑制电解质和水的重吸收，增加电解质和水排泄，使尿量增多的药物。主要用于治疗各种水肿，也用于其他疾病的治疗如肾功能衰竭、尿崩症、肾结石、高血压、充血性心力衰竭等。第一节利尿药2019/10/244类别药物作用部位高效能呋塞米髓袢升支粗段highefficacyfurosemide(Na+/K+/2CI-)中效能噻嗪类远曲小管近端moderatethiazide(Na+/Cl-)弱效能螺内酯远曲小管远端和集合管lowspironolactone(Na+-K+交换)乙酰唑胺近曲小管acetazolamide(抑制碳酸酐酶CA)2019/10/245利尿药作用机制的共同之处：通过抑制与Na+/Cl-重吸收有关的转运蛋白（转运子）、或离子通道、或酶的功能和作用，近而抑制Na+/Cl-及水的重吸收，促进Na+/Cl-和水排泄，增加尿量而利尿。2019/10/246皮质髓质2019/10/247按利尿药对电解质的影响分类：利尿药可分为排钾和保钾两大类；1.排钾利尿药:髓袢利尿药和作用于远曲小管近端的制剂;主要药物有:噻嗪类、呋塞米等。2.保钾利尿药:作用于远曲小管远端和集合管的制剂主要药物有:螺内酯、氨苯蝶啶等。2019/10/2482019/10/249利尿药的生理与作用部位(一).肾小球滤过：正常成人每日经肾小球滤过原尿约180L；而肾小管的再吸收率为99%以上;∴排出终尿1-2L;作用于肾小球和肾小球类的利尿作用小，影响终尿量的主要因素为肾小管的再吸收。2019/10/2410(二).肾小管再吸收：1.近曲小管：(1).原尿中85%NaHCO3；40%NaCI、葡萄糖、氨基酸；60%的H2O在近曲小管被重吸收。(2).NaHCO3的重吸收由Na+-H+交换子触发的;(3).作用近曲小管的利尿药只有→碳酸酐酶（CA）抑制药---乙酰唑胺(低效利尿药)；2019/10/24112.髓袢降支细段→只吸收H2O;3.髓袢升支粗段髓质和皮质部：(1).再吸收滤过钠量的30～35%;(2).对NaCI的重吸收依赖于管腔膜上的Na+-K+-2Cl-共转运子;(3).呋塞米等高效利尿药抑制Na+-K+-2Cl-共同转运系统,发挥强大的利尿作用→又称为袢利尿药。2019/10/24122019/10/24134.远曲小管：(1).再吸收滤过钠量的5～10%;(2).对NaCI的重吸收Na+-Cl-共同转运子;(3).肾脏对尿液的稀释功能：髓袢升支粗段、远曲小管→相对不通透H2O，NaCI的重吸收进一步稀释了小管液；(4).噻嗪类中效利尿药通过阻断Na+-Cl-共同转运子而产生利尿作用;(5).Ca2+可通过Na+-Ca2+交换子而被重吸收,PTH(甲状旁腺激素→升血钙降血磷)可促进对钙的重吸收→尿钙↓→血钙↑2019/10/24142019/10/24155.集合管:(1).重吸收原尿中2-5%的NaCI;(2).醛固酮(aldosterone)通过对基因转录的影响→增加Na+、K+通道以及Na+-K+-ATP酶的活性→促进Na+重吸收、K+排泄→保Na+排K+；(3).保钾利尿药:螺内酯、氨苯蝶啶(低效利尿药)作用于此部位,氨苯蝶啶抑制Na+-H+交换、Na+-K+交换；螺内酯为醛固酮拮抗药→排Na+保K+；∴为保钾利尿药。2019/10/2416高效能利尿药（Highefficacydiuretics）呋塞米furosemide(速尿)药理作用:利尿作用：使肾小管对Na+的重吸收由原来的99.4%下降为70％～80％，利尿作用强大。速效、强效。2019/10/2417呋塞米2019/10/2418CACA依他尼酸呋塞米2Cl--2Cl--噻嗪类螺内酯阿米洛利氨苯蝶啶乙酰唑胺乙酰唑胺2019/10/2419抑制Na+/K+/2CI-共转运子抑制了Na+/CI-重吸收降低了肾的稀释功能，又因无法维持髓质的高渗而降低了肾浓缩功能排出大量低渗尿液，发挥强大利尿作用水、Na+、CI-、K+、*Ca2+、*Mg2+排泄增加2019/10/2420（二）体内过程：可口服或静脉注射应用，作用快，以原形通过肾脏排泄，反复给药不易在体内蓄积。2019/10/2421应用：1.各类水肿：急性肺水肿和脑水肿肺水肿：利尿降低血容量；扩张全身静脉,增加患者全身静脉容量，减少回心血量，降低左室充盈压，减轻肺淤血。脑水肿：尿量增加，血液浓缩，血浆渗透压增高，组织间液扩散进入血液，消除水肿，降低颅内压。其他各类严重水肿（心、肝、肾性）：特别是其他利尿药无效的严重水肿；2019/10/24222.急慢性肾衰竭：急性少尿性肾功能衰竭：静注有较好防治作用扩张肾血管，增加肾血流量，增加尿量，冲洗阻塞的肾小管，防止肾小管萎缩、坏死。慢性肾功能衰竭：透析治疗+静注大剂量呋塞米3.加速毒物排泄：主要用于经肾排泄的药物中毒的抢救。4.急性高血钙：静注，抑制Ca2+重吸收2019/10/2423不良反应1.水与电解质紊乱５低:低血容量，低血K+、低血Na+、低氯碱血症、低血镁低血K+易诱发强心苷中毒、肝昏迷；用药期间应检测电解质，及时补充钾镁等电解质，或者与留钾利尿药合用。2.耳毒性：剂量依赖性并用氨基糖苷类抗生素更易发生，且可致永久性耳聋，避免合用。3.高尿酸血症：增加尿酸重吸收，抑制排泄；痛风患者禁用。2019/10/2424▽肝昏迷伪递质学说：蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺在肝内被氧化解毒。肝功障碍，血中苯乙胺和酪胺升高，在神经细胞内经β—羟化酶生成伪递质，苯乙醇胺和羟苯乙胺（鱆胺），取代去甲肾上腺素，妨碍神经系统的正常功能。2019/10/24254.胃肠反应：恶心、呕吐、腹泻、腹痛，诱发溃疡，餐后服用。5.其他：过敏反应、高血糖、高血脂等布美他尼（bumetanide）起效快，作用强，毒性低，用量小。依他尼酸（ethacrynicacid，利尿酸）毒性较大，临床少用。2019/10/2426中效能利尿药噻嗪类thiazide本类药物作用相似，仅所用剂量不同，但均能达到同样效果。氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)是本类药物的原形药物，常用的噻嗪类尚有氢氟噻嗪、环戊甲噻嗪；其他如吲哒帕胺（indapamide）、氯噻酮（chlortalidone，氯酞酮）等它们虽无噻嗪环但有磺胺结构，其利尿作用与噻嗪类相似。2019/10/2427氢氯噻嗪hydrochlorothiazide药理作用与临床应用1.利尿：温和、持久抑制远曲小管近端Na+/Cl－共转运子抑制NaCl重吸收尿排Na+、Cl－、水、*K+，利尿*远曲小管近端Na+促进远曲小管远端的Na+-K+交换，K+分泌2019/10/2428噻嗪类2019/10/2429⑴水肿：各种原因引起的轻、中度水肿，尤其是心源性水肿；⑵抗充血性心力衰竭：适于治疗轻、中度CHF；2019/10/24302.抗利尿：肾性尿崩症和中枢性尿崩症增加Na+排出，血钠浓度降低，胶体渗透压降低，减轻口渴感，使饮水减少；抑制磷酸二脂酶，增加远曲小管和集合管细胞内的cAMP的含量，水通透性，重吸收，少尿。3.降压早期：利尿血容量减少→降压长期：扩张外周血管→降低外周阻力→血压下降轻度高血压，用作基础降压药以增强其他降压药的效果。2019/10/2431不良反应1.电解质平衡紊乱：低血K+、低血Na+、低氯碱血症、低血镁；注意补钾或与留钾利尿药合用。2.高尿酸血症：尿酸排泄减少，痛风患者禁用；合用氨苯蝶啶。3.高血糖：低血钾抑制胰岛素原转变为胰岛素，使其分泌减少，升高血糖。4.高血脂：三酰甘油、胆固醇、低密度脂蛋白↑5.其他：过敏反应，高血钙等2019/10/2432弱效能利尿药螺内酯spironolactone(安体舒通)其化学结构与醛固酮相似。作用1.利尿作用弱、慢、久2.体内醛固酮水平升高时，作用明显。2019/10/2433AIPAIP：醛固酮诱导蛋白2019/10/2434应用各种与醛固酮升高有关的水肿(肝、肾、心性）;对充血性心力衰竭有辅助作用。常与噻嗪类合用，增强疗效，防止低血钾。不良反应：久用可引起高血钾，肾功能不全者易发生；肾功能不全者、高钾血者禁用。性激素样副作用。2019/10/2435（二）．氨苯喋啶triamterene1.作用部位：远曲小管和集合管;2.机制:(1).直接阻滞远曲小管和集合管的Na+通道抑制Na+-K+交换，产生排Na+利尿作用（2）.作用比安体舒通强,且不受血中醛固酮的影响。2019/10/24362019/10/24373.作用特点：(1).利尿作用弱、快、短；口服2～4h起效，6h达高峰，维持7～9h;(2).常与中效、高效利尿药合用:治疗肝硬化腹水及其它顽固性水肿。(3).不良反应：高血钾;2019/10/2438（三）．乙酰唑胺acetazolamide特点:1.作用部位：近曲小管；2.作用近曲小管的利尿药只有→碳酸酐酶（CA）抑制药---乙酰唑胺(低效利尿药)；3.机制:(1).NaHCO3的重吸收由Na+-H+交换子触发的;(2).抑制碳酸酐酶(CA）活性→抑制NaHCO3的重吸收;(3).抑制碳酸酐酶(CA）活性→H+生成减少→减弱Na+-H+交换→产生排Na+利尿作用.2019/10/2439脱水反应碳酸酐酶（CA）抑制药---乙酰唑胺(低效利尿药)→抑制CA的活性CA＋细胞内的再水化反应减少H+生成→减弱Na+-H+交换→产生排Na+利尿作用.2019/10/24404.应用:(1).由于利尿作用弱,有效利尿作用维持时间短(2-3天),∴临床很少作为利尿药使用;(2).乙酰唑胺还抑制眼部碳酸酐酶(CA）活性→抑制眼睫状体产生房水→减少房水的产生→降低眼内压→临床主要用于治疗青光眼;(3).乙酰唑胺还抑制脑部碳酸酐酶(CA）活性→抑制脑脉络丛产生脑脊液→减轻脑水肿→用于预防、治疗急性高山病所引起的头晕、头痛、脑水肿等。2019/10/2441AIPAIP：醛固酮诱导蛋白2019/10/2442应用：与中效能或高效能利尿药合用，治疗各类顽固性水肿或腹水；因能促进尿酸排泄，尤其适用于痛风患者的利尿。不良反应：偶致高血钾，肾功能不全或高血钾倾向者禁用。2019/10/2443第二节脱水药（dehydrants）脱水药又称渗透性利尿药（osmoticdiuretics），包括甘露醇、山梨醇、高渗葡萄糖、尿素等。静脉注射给药后，可以提高血浆渗透压，产生组织脱水作用。当这些药物通过肾脏时，增加水和部分离子的排出，产生渗透性利尿作用。一般具备如下特点：①静脉注射后不易通过毛细血管进入组织；②易经肾小球滤过；不易被肾小管再吸收。③体内不被代谢。2019/10/2444甘露醇mannitol【特点】:分子量：182;等渗溶液浓度：5.07%;临床应用浓度：20%;口服不吸收，产生泻下作用；脱水作用,必须静脉给药iv/快速ivgtt；体内极少部分在肝脏转化为糖原;主要以原形从肾脏排泄。2019/10/2445【药理作用】:1.脱水：(1).20%甘露醇250ml,iv/ivgtt30min后,提高血浆渗透压，使组织中潴留的水分迅速转移到血液,通过肾小球滤过,产生渗透性利尿作用,造成组织脱水;(2).口服（po）不吸收，造成渗透性腹泻,产生泻下作用;可用于胃肠道毒物的排泄。2019/10/24462.利尿:（1）稀释血液→循环血量↑,肾小球滤过率↑；（2).加速尿流→Na+来不及重吸收-间接抑制;(3).脱水药分子使肾小管腔内渗透压升高,阻止H2O、Na+、K+等离子的再吸收，肾排H2O增加，从而增加尿量的排出。2019/10/2447【临床应