抗心律失常药--课件

抗心律失常药Antiarrhythmicdrugs授课教师：王芳南京医科大学药理学系王芳[e-mail]1•心律失常：是心动节律和频率的异常，是一类严重的心脏疾病。•心律失常对循环的影响：1.心率变化：心动过速—舒张期短—冠脉供血↓；心动过缓—心搏量↓—外周重要脏器供血↓；2.心动规律变化：房室收缩不协调、传导阻滞等—心室充盈量↓3.心脏收缩功能丧失：房颤—心室舒张期充盈量↓—心搏量↓；室颤—功能上等于停搏。2心肌组织的电生理特性兴奋性自律性传导性静息电位水平阈电位水平引起0期去极化的离子通道性状4期自动除极的速度最大舒张电位的水平阈电位水平结构因素生理因素动作电位0期除极速度和幅度邻近部位膜的兴奋性电生理特性3心脏的电生理学基础按动作电位特征可分为两大类：心房肌快反应细胞心室肌浦肯野细胞慢反应细胞窦房结房室结4工作细胞自律细胞安静时膜电位稳定4期自动去极化Phase4SpontaneousDepolarization静息电位最大复极电位MaximalRepolarizationPotential5离子机制IonicMechanisms(1)静息电位产生机理a.钾平衡电位K+EquilibriumPotential：主要机制b.钠内向背景电流INa,bc.生电性钠-钾泵外向电流Ip6静息电位产生机理Na+Na+7(2)动作电位产生机制0期：阈电位ThresholdPotential(约为-70mV)Na+内流，形成快钠内向电流INa再生性循环RegenerativeCycle8Na+通道特征：a.激活、失活、复活快，故又称快Na+通道FastNa+Channel快反应细胞FastResponseCells快反应电位FastResponsePotentialb.对Na+具高度选择性c.电位依从性，TP-70mVd.可被Tetrodotoxin(TTX)阻断91期：Na+内流停止短暂的K+外向电流,瞬时性外向离子电流，TransientOutwardCurrent,Ito102期：内向电流(Ca2+内流为主和微弱的Na+内流)K+外向电流（IK）11Ca2+通道特征：激活、失活、复活慢，故又称慢Ca2+通道SlowCa2+Channel对Ca2+具有相对选择性电位依从性：TP-40mV可被Mn2+和多种Ca2+阻断剂阻断123期：Ca2+通道完全失活K+外流逐渐递增，再生性K+外流RegenerativeK+OutwardCurrent134期：钠－钾泵Na+-K+Pump钠－钙交换Na+-Ca2+Exchange钙泵Ca2+Pump14自律细胞的跨膜电位及其离子机制窦房结浦肯野细胞15窦房结细胞IK↓If激活ICa（T）激活ICa（L）激活16浦肯野细胞If激活IK↓17膜反应性与传导速度是心肌细胞在不同电位水平受到刺激后所表现的除极反应是决定传导速度的主要因素18有效不应期(ERP)心肌细胞一次兴奋过程中，由0期开始到3期膜内电位恢复到-60mV这一段不能再产生动作电位的时期，称为有效不应期其原因是这段时间内膜电位绝对值太低，Na+通道完全失活，或刚刚开始复活，但还远远没有恢复到可以被激活的备用状态的缘故19不应期与动作电位时程+200-20-40-60-80-1001230动作电位时程绝对不应期有效不应期相对不应期超常期20心脏传导系统21反映在左右两心房的去极化过程代表左右两心室去极化过程的电位变化反映心室复极（心室肌细胞3期复极）过程中的电位变化房室传导时间代表心室开始兴奋去极到完全复极到静息状态的时间代表心室各部分心肌细胞均处于动作电位的平台期心电图22概述心律失常是由冲动形成异常和冲动传导异常所引起23窦性心律失常：停搏、过缓、过速、不齐冲动传导异常被动性主动性：逸搏与逸搏心律早搏非阵发性与阵发性心动过速扑动与颤动生理性传导障碍：干扰与脱节病理性传导障碍窦房阻滞房内阻滞房室阻滞室内阻滞意外传导捷径传导异位心律冲动起源异常心律失常24心律失常发生的电生理机制冲动形成异常自律性异常后除极与触发活动冲动传导异常传导阻滞折返25触发活动（triggeredactivity）:指冲动的形成是由于紧接着一个动作电位后的第二次阈值除极化即后除极所造成。后除极（afterdepolarization）：是在动作电位0相除极后，发生于复极过程中或复极后的一种除极，其振幅小，频率较快，膜电位往往呈振荡性波动，一旦达到阈电位，易引起异常冲动，即触发活动早后除极：发生在2、3相复极中滞后除极：发生在4相复极中触发活动和后除极26早后除极(ealyafterdepolarization)特点：.是在心肌尚未完全复极时出现的除极，多出现于2相或3相；.主要由Ca2+内流增多所引起；.最大舒张电位水平较高（绝对值较小),除极频率快，振幅小。C早后除极与触发活动AB27AB1000ms60/min750ms80/min迟后除极与触发活动迟后除极(delayedafterdepolarization)特点：.发生在完全复极之后的4相中（舒张早期）；.是细胞内Ca2+过多诱发短暂Na+内流所引起；.最大舒张电位水平较低（负值大),除极振幅较大。28冲动传导异常单向传导阻滞：由于心肌某一部分不应期异常延长，使与邻近细胞不应期不一致，或由病变引起的传导递减所致。折返激动（reentrantexcitation）：指一次冲动下传后，又可顺着另一环形通路折回再次兴奋原已兴奋过的心肌29A21正常冲动传导B单向阻滞区21单向阻滞和折返浦氏纤维末梢正常冲动传导、单向阻滞和折返形成30单向传导阻滞发生原理1.存在着递减性传导区2.心电活动的不均衡性31抗心律失常药的基本电生理学作用机制：（针对起源异常：）1降低自律性：促进3相K+外流---增加最大舒张电位--使其远离阈电位---自律性↓抑制快反应细胞4相Na+内流---降低4相去极斜率---自律性↓抑制慢反应细胞4相Ca2+内流---降低4相去极斜率----自律性↓2减少后除极与触发活动：早后除极：Ca2+内流↑所致—钙拮抗药迟后除极：细胞内Ca2+过多和短暂Na+内流—----钙拮抗药+Na+通道阻滞药32（针对传导异常）：3改变传导速度：增强膜反应性—改善传导—取消单向传导阻滞----折返激动；苯妥英钠:促K+外流---最大舒张电位↑--与阈电位距离↑--传导↑；减弱膜反应性---减慢传导---使单向传导阻滞变为双向传导阻滞---折返激动；奎尼丁：抑制Na+内流---Vmax↓-----传导↓4延长或相对延长有效不应期(使ERP/APD比值↑)ERP↑﹥APD↑--（绝对延长）奎尼丁：抑制Na+通道---恢复重新开放的时间延长---冲动将有更多机会落入ERP中---消除折返；ERP↓﹤APD↓--（相对延长）利多卡因：促进K+外流﹥抑制Na+内流—APD缩短，相对延长ERP33抗心律失常药物的基本作用机制降低自律性减少后除极消除折返降低动作电位4相斜率提高动作电位的发生阈值增加最大复极电位减少迟后除极：钠通道、钙通道阻滞药减少早后除极：缩短APD的药物改变传导性延长ERP延长动作电位时程相对延长ERP绝对延长ERPERP均一化加快传导，取消单向阻滞减慢传导，变单向阻滞为双向阻滞34Ａ．降低４相斜率Ｂ．提高阈电位Ｃ．增大最大舒张电位Ｄ．延长动作电位时程降低自律性的四种方式35如何才能减少异位起搏活动、消除折返？阻滞钠通道拮抗心脏的交感效应调节钾通道，适度延长有效不应期阻滞钙通道36抗心律失常药物分类I类：钠通道阻滞药II类：β肾上腺素受体阻断药III类：延长动作电位时程药IV类：钙通道阻滞药37抗心律失常药分类Ⅰ类：钠通道阻滞药Ⅰa：适度阻滞钠通道，降低动作电位0相上升速率，不同程度抑制心肌细胞膜K+、Ca2+通透性，延长复极过程。奎尼丁、普鲁卡因胺Ⅰb：轻度阻滞钠通道，轻度降低动作电位0相上升速率，促进K+外流，降低自律性，缩短或不影响动作电位时程。苯妥英钠、利多卡因Ⅰc：明显阻滞钠通道，显著降低动作电位0相上升速率和幅度，减慢传导性的作用最为明显。普罗帕酮、氟卡尼38Ⅱ类：β肾上腺受体拮抗药阻断心脏β受体，抑制交感神经兴奋所致的起搏电流、钠电流和L-型钙电流增加，表现为减慢4相除极速率而降低自律性，降低动作电位0相上升速率而减慢传导性。普萘洛尔Ⅲ类：延长动作电位时程药抑制多种钾电流，延长APD和ERP，对动作电位幅度和去极化速率影响小。胺碘酮Ⅳ类：钙通道阻滞药抑制L-型钙电流，降低窦房结自律性，减慢房室结传导。维拉帕米、地尔硫卓39Ⅰ类：钠通道阻滞药Ⅰa：适度阻滞钠通道，降低动作电位0相上升速率，不同程度抑制心肌细胞膜K+、Ca2+通透性，延长复极过程。代表药物：奎尼丁、普鲁卡因胺40奎尼丁(quinidine)源于茜草科植物金鸡纳树皮中的生物碱，为抗疟药奎宁（左旋）的光学异构体（右旋），二者作用相似，但奎尼丁对心脏作用较奎宁强5-10倍，故用于抗心律失常。41奎尼丁(quinidine)药理作用1.自律性：降低（快反应细胞）2.传导性：减慢（快反应细胞）3.APD和ERP：延长4.对ECG的影响：使Q-T间期延长和QRS波增宽5.对血流动力学的影响：负性肌力作用6.对植物神经的作用：抗胆碱作用、阻断外周血管α-受体作用42奎尼丁对心室肌动作电位、单极电图（中）及ERP、APD影响的模式图──为正常情况……给奎尼丁后情况43奎尼丁(quinidine)体内过程吸收：口服吸收良好，生物利用度约80%分布：血浆蛋白结合率80%代谢：肝内代谢，代谢产物仍有活性排泄：肾排出44奎尼丁(quinidine)临床应用为广谱抗心律失常药物，适用于房扑、房颤、室上性和室性心律失常治疗房颤时与地高辛合用，防止心室率加快45奎尼丁(quinidine)不良反应1.胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻2.金鸡纳反应：头痛、头晕、耳鸣、腹泻、恶心、视力模糊等3.心脏毒性反应与奎尼丁晕厥•症状：房室、室内传导阻滞、室性心律失常（尖端扭转型心动过速）4.栓塞5.扩张血管、减弱心肌收缩力，引起低血压46普鲁卡因胺（procainamide）是局部麻醉药普鲁卡因的酰胺型化合物对房性心律失常的作用比奎尼丁弱，对室性心律失常的作用优于奎尼丁47普鲁卡因胺（procainamide）药理作用对心肌的直接作用与奎尼丁相似，但无明显阻滞胆碱或α-受体作用1.自律性2.传导性3.APD和ERP48普鲁卡因胺（procainamide）临床应用室性早搏和室性心动过速、心房颤动、心房扑动不良反应胃肠道反应、心脏毒性、过敏反应长期应用可能产生全身性红斑狼疮样症状49Ⅰb类Ⅰb：轻度抑制钠内流：降低0相上升最大速率，减慢传导速度，抑制4相钠内流，降低自律性促钾外流：缩短复极过程，缩短APD代表药物：利多卡因、苯妥英钠50利多卡因（lidocaine）利多卡因是常用的局部麻醉药。静脉给药是安全、速效和高效的防治急性室性快速性心律失常的药物51利多卡因（lidocaine）药理作用选择性作用于房室束－浦肯野纤维，具有轻度阻滞钠内流和促进钾外流的作用1.自律性：选择性作用于浦氏纤维，促进4相K+外流和抑制Na+内流.2.传导性：①细胞外高钾时，使单向传导阻滞转为双向传导阻滞，消除折返激动。②对因受损而部分除极的心肌组织，可消除单向传导阻滞和折返激动3.APD和ERP：促进3相K+外流，缩短浦氏纤维的APD和ERP，ERP相对延长52利多卡因对心室肌动作电位、单极电图（中）及ERP、APD影响的模式图——为正常情况……为给利多卡因后情况53利多卡因（lidocaine）体内过程口服：首关消除明显静注持续时间短，一般用静脉滴注肝内代谢54利多卡因（lidocaine）临床应用1.室性心律失常，对室性早搏疗效好.2.强心苷中毒引起的室性或室上性心律失常.3.急性心肌梗塞引起的室性心律失常为首选药.55利多卡因（l