第八章抗生素(Antibiotics)

本科生产实习工艺简介药物化学教研室沙宇头孢曲松钠SodiumCefatriaxone辽宁美亚制药有限公司舒巴坦钠SodiumSulbactam辽宁东瑞科技有限公司•抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似物（半合抗），在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。•在临床应用上，大多数抗生素是抑制病原菌的生长，用于治疗大多数细菌感染性疾病。•除了抗感染的作用外，某些抗生素，还具有抗肿瘤活性，用于肿瘤的化学治疗；有些抗生素还具有免疫抑制和刺激植物生长作用。所以抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面。β-内酰胺抗生素四环素类抗生素氨基糖甙类抗生素大环内酯类抗生素抗生素结构分类分类β-内酰胺抗生素经典的β-内酰胺抗生素非经典的β-内酰胺抗生素碳青霉烯青霉素头孢菌素青霉烯氧青霉烷单环β-内酰胺抗生素β-内酰胺酶抑制剂β-内酰胺抗生素的结构特征•β-内酰胺抗生素是指分子中含有由四个原子环组成的β-内酰胺环的抗生素。β-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团，在和细菌作用时，β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。而同时由于β-内酰胺是由四个原子组成，其分子张力比较大，使其化学性质不稳定易发生开环导致失活。头孢菌素类(Cephalosporins)NSOHNCOOHROXHX=H-orCH3O-1234567青霉素类(Penicillins)NSHXACOOHRCOHNOX=H-orCH3O-34567812β－内酰胺，2－COOH，杂环，侧链的取代酰胺。手性：2S，5R，6R6R，7R碳青霉烯(Carbapenem)NO1234567Carbapenem青霉烯(Penem)NSO1234567Penem氧青霉烷(Oxypenam)单环的β-内酰胺(Monobactam)NO1234Monobactam经典β-内酰胺抗生素(β-LactamAntibiotics)作用机制细菌细胞壁的合成粘肽转肽酶机理•青霉素，头孢菌素都有与此粘肽末端二肽（丙－丙氨酸）相似的构像，因此可与转肽酶不可逆结合。半合成青霉素衍生物的化学合成方法•以PenicillinG为原料，经青霉素酰化酶(Penicillinacylase)进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸(6-APA)，是半合成青霉素的主要中间体。•得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合(1)酰氯法(2)酸酐法(3)DCC法PenicillinG经酶解生成6-APANHOSHOOHHNHOH2NSHOOHHNHOPenicillinG6-APAPenicillinacylase6-APA与相应的侧链酸缩合H2NSHOOHHNHONHOSHOOHHNHOOHHNH2NHOSHOOHHNHOR'NHOSHOOHHNHOROOHHNH2ClHClR'ROOORCOOHNNC酰氯法酸酐法DCC法6-APA头孢菌素及半合成头孢菌素第一代第二代第三代第四代对革兰氏阴性菌的β-内酰胺酶的抵抗力较弱，较易产生耐药性。对G+抗菌效能与第一代相近或较低，对G-的作用较为优异。主要特点为：抗酶性能强，抗菌谱广。对G+的抗菌效能普遍低于第一代(个别品种相近)，对G-的作用较第二代更为优越。3位含有带正电荷的季铵基团，增加了药物对细胞膜的穿透力和抗菌活性。半合成Cephalosporins衍生物分类NSOCOOHORHNOOHIIIIIIIV抗菌谱的决定性基团影响对β-内酰胺酶的稳定性影响抗菌效力影响抗生素效力和药代动力学的性质•头孢曲松钠、头孢三嗪、菌得治、罗氏芬、丽珠芬、果复每。•[6R[6α,7β(Z)]]-3-[[(1,2,5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-1,2,4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基](甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐三倍半水合物•C18H16N8Na2O7S3·7/2H2O•MW661.59SNOHNNOCH3H2NNSCOO-Na+ONNNH3CO-Na+SO3.5H2O•本品为第三代头孢菌素类抗生素。对肠杆菌科细菌有强大活性。对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产气肠杆菌、氟劳地枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌、普鲁威登菌属和沙雷菌属的MIC90介于0.12～0.25mg/L之间。阴沟肠杆菌、不动杆菌属和铜绿假单胞菌对本品的敏感性差。对流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌和脑膜炎奈瑟菌有较强抗菌作用，对溶血性链球菌和肺炎球菌亦有良好作用。对金黄色葡萄球菌的MIC为2～4mg/L。耐甲氧西林葡萄球菌和肠球菌对本品耐药。多数脆弱拟杆菌对本品耐药。NSOCOOHOH2NO7-ACANSCOOHOH2N7-ADCA半合成头孢菌素的中间体：3个7－氨基头孢霉烷酸7－氨基－3－脱乙酰氧基头孢霉烷酸7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧卞酯GCLENSCOHNOOOOMeCl头孢曲松钠逆合成分析SNOHNNOCH3H2NNSCOO-Na+ONNNH3CO-Na+SO3.5H2O3位与7位的反应顺序？NSCOOHOH2NNNNH3COHSO7-ACTSNOHNNOCH3H2NNSCOOHONNNH3COHSO?SNOSSNNOCH3H2N3.活性酯SNOClNOCH3H2N2.酰氯SNOOHNOCH3NH1.羧酸+缩和剂SNOONOCH3H2NPClClOR路线选择NNNH3COHHSO+NSOCOOHOH2NO7-ACANSCOOHOH2NNNNH3COHSO7-ACTSNOSSNNOCH3H2N活性酯SNOHNNOCH3H2NNSCOOHONNNH3COHSOSNOHNNOCH3H2NNSCOO-Na+ONNNH3CO-Na+SO3.5H2OCH3COONaOCH2Cl2N(CH2CH3)3合成路线第一步：7位酰化SNOSSNNOCH3H2N活性酯SNOHNNOCH3H2NNSCOOHONNNH3COHSOCH2Cl2N(CH2CH3)3NSCOOHOH2NNNNH3COHSO7-ACT反应的pH很重要，因此选用三乙胺第一步SNOSSNNOCH3H2N活性酯SNOHNNOCH3H2NNSCOOHONNNH3COHSOCH2Cl2N(CH2CH3)3NSCOOHOH2NNNNH3COHSO7-ACT萃取：水：上层二氯甲烷：下层以碱水萃取H2OCH2Cl2OH-/H2OCH2Cl2第二步成盐SNOHNNOCH3H2NNSCOOHONNNH3COHSOSNOHNNOCH3H2NNSCOO-Na+ONNNH3CO-Na+SO3.5H2OCH3COONaO第二步成盐SNOHNNOCH3H2NNSCOOHONNNH3COHSOSNOHNNOCH3H2NNSCOO-Na+ONNNH3CO-Na+SO3.5H2OCH3COONaO请注意录像中的溶剂及条件碱水层合并后加丙酮得结晶微粒，甩滤，真空干燥，得粗品H2OCH2Cl2OH-/H2OCH2Cl2回收第三步无菌精制请注意录像中的溶剂及条件注射用水为单位自制SNOHNNOCH3H2NNSCOO-Na+ONNNH3CO-Na+SO3.5H2O无菌头孢曲松钠工艺流程图虚线内为无菌操作头孢曲松钠有菌粉丙酮注射用水活性炭新丙酮除菌过滤头孢曲松钠新丙酮溶解脱色除菌过滤除菌过滤析晶蒸馏分离干燥分装检验入库压滤机：除活性碳储液罐微孔过滤器：除菌，大分子注意过滤芯的孔径无菌头孢曲松钠工艺流程图虚线内为无菌操作头孢曲松钠有菌粉丙酮注射用水活性炭新丙酮除菌过滤头孢曲松钠新丙酮溶解脱色除菌过滤除菌过滤析晶蒸馏分离干燥分装检验入库非经典的β-内酰胺抗生素及β-内酰胺酶抑制剂耐药性：NSOCH3CH3COOHHHHNORCH2OHβ-lactamaseHNSOCH3CH3COOHHHHNORCH2Oβ-lactamaseH2OHNSOCH3CH3COOHHHHNOROHCH2OHβ-lactamase+β-内酰胺酶抑制剂•β-内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，使某些β-内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活，这是细菌产生耐药性的主要机理。β-内酰胺酶抑制剂是针对细菌对β-内酰胺抗生素产生耐药机理而研究发现的一类药物。它们对β-内酰胺酶有很强的抑制作用，本身又具有抗菌活性。青霉烷砜类舒巴坦(Sulbactam)为不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂。Sulbactam和β-内酰胺酶发生不可逆的反应使酶失活。其作用比较显著。Sulbactam对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有作用，当与Ampicillin合用时，能显著提高抗菌作用。NSOCOO-Na+OONSOCOO-Na+OO•舒巴坦钠•（2S,5R）-3,3-二甲基-7氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠-4，4二氧化物•C8H10NNaO5S•MW：255.23•本品必须和β内酰胺类抗生素合用，单独使用无效。本品与青霉素类或头孢菌素类联合，用于治疗敏感菌所致的尿路感染、肺部感染、支气管感染、耳鼻喉科感染、腹腔和盆腔感染、胆道感染、败血症、皮肤软组织感染等合成路线NSOH2NCOOH6-APANSOBrCOOHBrNaNO2/Br2H2SO4H3PO4/KMNO4NSOBrCOOHBrOONSOCOOHOOH2COO-Na+NSOCOO-Na+OO要求：•安全第一•理论实践相结合，多思考。•外行看热闹，内行看门道感谢韩静教授、赵翔高工、胡春教授、史济月老师氮气回收丙酮真空反应釜储液罐回盐蒸汽盐水盐水蒸汽蒸汽盐水注射用水注射用水回盐蒸汽盐水•2007年02月26日国家食品药品监管局发出紧急通知，要求各地相关药品生产企业立即修改抗感染药“头孢曲松钠”的说明书，在其中增加警示语：本品不能加入含钙溶液中使用，否则可能导致用药者死亡。目前，已收集到的相关死亡病例，均为新生儿或婴儿。