贝伐珠单抗作用机理

血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂在癌症治疗中的作用机制DonaldM.McDonald旧金山加利福尼亚大学贝伐珠单抗（安维汀®）贝伐珠单抗，抗VEGF单抗–抗VEGF重组人源化单克隆抗体–序列结构中的93%来源于人类，7%来源于鼠–可识别和中和所有的VEGF亚型，Kd=8x10-10M–终末半衰期为17-21天抗VEGF抗体贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌的生存获益Hurwitzetal.NEJM350:2335-42,200415.620.3治疗时间（月）IFL:伊立替康、氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸IFL+贝伐珠单抗N=402IFL+安慰剂N=411总生存率（%）生存获益达4.7个月（P＜0.001）血管生成抑制剂的作用Concept第一版:1971-1992•对血管有何作用?抑制新生血管生长抑制肿瘤生长•对肿瘤细胞有何作用?•对血管有何作用?•对肿瘤细胞有何作用?抑制新生血管生长抑制肿瘤生长破坏部分现存血管通过剥夺肿瘤养供，杀灭肿瘤细胞血管生成抑制剂的作用Concept第二版:1993-2002血管生成抑制剂的作用Concept第三版:2003-迄今•对血管有何作用?•对肿瘤细胞有何作用?抑制新生血管生长抑制肿瘤生长破坏部分现存血管使存活血管正常化通过剥夺肿瘤养供，杀灭肿瘤细胞↑增加药物输送?↓抑制肿瘤生长?VEGF抑制剂在癌症治疗中的作用机制3.VEGF抑制剂的不良反应因“VEGF的正常功能被抑制”所致，且易于处理2.VEGF抑制剂对肿瘤血管具有多重作用1.因肿瘤血管存在异常，故VEGF抑制剂优先作用于肿瘤血管VEGF抑制剂在癌症治疗中的作用机制3.VEGF抑制剂的不良反应因“VEGF的正常功能被抑制”所致，且易于处理2.VEGF抑制剂对肿瘤血管具有多重作用1.因肿瘤血管存在异常，故VEGF抑制剂优先作用于肿瘤血管血管生成抑制剂为何优先作用于肿瘤血管，而非正常血管？因为能适应于异常的肿瘤环境的肿瘤血管通常存在异常变色龙•基因异常组合-VEGF受体增加•通透性增高，渗漏•芽生•VEGF依赖性肿瘤血管的内皮细胞存在如下异常：1µm正常微血管系统肿瘤血管系统肿瘤血管存在多重异常微动脉毛细血管微静脉肿瘤血管正常血管肿瘤血管血管管腔内皮表面RIP-Tag2小鼠的肿瘤血管存在多重异常内皮较薄芽生(丝状伪足)5µm内皮细胞窗口芽生(丝状伪足)RIP-Tag2小鼠的肿瘤血管内皮变薄，出现芽生1µm内皮缺陷导致肿瘤血管出现渗漏，通透性增高1µm正常胰岛毛细血管的周细胞内皮细胞正常的周细胞Lewis肺癌中的异常周细胞周细胞(aSMA)内皮细胞(CD31)在未经治疗的RIP-Tag2小鼠肿瘤中，存在异常的周细胞肿瘤血管内皮细胞肿瘤血管周细胞红细胞外溢5µmVEGF抑制剂在癌症治疗中的作用机制3.VEGF抑制剂的不良反应因“VEGF的正常功能被抑制”所致，且易于处理2.VEGF抑制剂对肿瘤血管具有多重作用1.因肿瘤血管存在异常，故VEGF抑制剂优先作用于肿瘤血管VEGF对肿瘤血管的作用VEGF抑制剂对肿瘤血管的作用-使存活血管更接近于正常血管VEGF抑制剂对肿瘤的多重作用1.VEGF驱动肿瘤血管生成的芽生1.阻断VEGF驱动的血管生成芽生2.VEGF是肿瘤血管的存活因子2.破坏现存的依赖VEGF的血管3.过量的VEGF驱动血管的异常表型形成3.使存活的不依赖VEGF的血管正常化-↓血管通透性下降，↑血流增加，↑药物输送增加-↑组织氧分压上升，↑放射敏感性增高应用VEGF抑制剂（1天）PECAM-1500µm在应用VEGF抑制剂后，RIP-Tag小鼠的肿瘤血管出现退化应用VEGF抑制剂（2天）应用VEGF抑制剂（7天）基线存活的肿瘤血管正常化：血管退化后留下空的基底膜骨架100µm对照应用VEGF抑制剂（7天）基底膜内皮细胞(PECAM-1）在VEGF信号被抑制后，肿瘤血管的不同结局未经治疗的肿瘤存在高水平的VEGF开始VEGF抑制作用结局#1:肿瘤血管退化结局#2:存活血管正常化血流受损血流改善应用血管生成抑制剂（1周）血管网低氧（哌莫硝唑）血管（CD31）血管生成抑制剂对肿瘤的作用:促使肿瘤血管迅速退化，从而导致肿瘤缺氧100µmRIP-Tag2小鼠肿瘤在肿瘤模型（小鼠LLC）中，正常化血管周围的肿瘤细胞的增殖增加血管生成抑制剂（21天）对照（21天）低氧（哌莫硝唑）血管（CD31）肿瘤细胞增殖(phosphohistone-H3)100m药物输送（Hoechst33342,iv）血管（CD31）血管应用血管生成抑制剂（2周）在应用血管生成抑制剂后药物输送出现增加（小鼠LLC中的Hoechst33342染色）VEGF抑制剂在癌症治疗中的作用机制3.VEGF抑制剂的不良反应因“VEGF的正常功能被抑制”所致，且易于处理2.VEGF抑制剂对肿瘤血管具有多重作用1.因肿瘤血管存在异常，故VEGF抑制剂优先作用于肿瘤血管VEGF抑制剂的副作用•蛋白尿•动脉血栓栓塞事件•高血压•延缓伤口愈合•胃肠穿孔•内分泌功能失调•心功能受损•出血对血压的影响压力感受器反应血管舒张(NO和PGI2释放)对血管生成的作用EC增殖迁移管道形成通透性增高对血管稳态的影响EC存活血管完整性对免疫调节的影响抑制树突状细胞功能对骨髓功能的影响造血和/或骨髓形成对甲状腺功能的影响刺激甲状腺细胞对肾功能的影响蛋白滤过足细胞存活对凝血级联活化的影响组织因子释放vWF释放VEGF的各种生物学作用EC=内皮细胞；NO=一氧化氮；PGI2=前列环素；VEGF=血管内皮生长因子；vWF,血管假性血友病因子VEGFVEGF抑制剂在癌症治疗中的作用机制3.VEGF抑制剂的不良反应因“VEGF的正常功能被抑制”所致，且易于处理2.VEGF抑制剂对肿瘤血管具有多重作用1.因肿瘤血管存在异常，故VEGF抑制剂优先作用于肿瘤血管贝伐珠单抗对VEGF的抑制效应：可改善临床预后*Bevacizumabislicensedforuseinglioblastomain29countriesincludingUS,notlicensedinEU‡Bevacizumabnotlicensedforuseinovariancancer转移性结直肠癌转移性非小细胞肺癌转移性乳腺癌转移性肾细胞癌复发性恶性胶质瘤*一线治疗卵巢癌‡肿瘤血管：VEGF抑制剂治疗7天后肿瘤血管：未经治疗内皮细胞周细胞基底膜