脉冲释药技术的研究进展

脉冲释药技术的研究进展小组成员：2013-10-9大纲•第一章概述•第二章国内外的应用•第三章脉冲系统的机理•第三章脉冲释药的影响因素•第四章研究进展•第五章展望脉冲释药系统•脉冲释药系统又称定时释药系统，是根据时辰药理学及时辰药代动力学原理，按生物时间节律特点设计的定时定量脉冲式释放有效治疗量药物的一种剂型。•它不仅可根据病人发病的节律性提前服药，使服药与释药间存在一个与生理周期相匹配的时间差，从而可预防发病，减少药物的不良反应，降低耐药性的产生，提高病人对治疗的顺应性；并能按照生理和治疗的需要定时定量释药，达到最佳疗效，是现代药剂学研究的热点之一。已上市的脉冲给药制剂•赛尔(Searle)公司与阿尔扎(Alza)公司渗透泵片新技术维拉帕米释药系统。•加拿大释药公司拜维尔（Biovail）公司TIMERx双层压片技术1日1释药控释制剂，商品名：CardizemXL•信赖制药（ReliantPharmaceuticals）公司盐酸普萘洛尔控释胶囊，商品名：InnoPranXL机理•脉冲给药制剂一般在进入体内后并不立即释放药物，而是经过一段预先设定的时间（时滞）在溶出。因此，时滞是脉冲技术的关键，处方设计中最常用的方法是通过基质或外层控释膜来达到时滞的目的。•在设计时滞系统时，应同时考虑制剂在胃肠道的滞留。如果制剂在胃肠道不能有效地滞留，在未发挥作用前就达到小肠远端或被排出体外，则不能达到预期的目的。常用的时滞系统•本体溶蚀系统•表面溶蚀系统•渗透压系统•酶激活系统本体溶蚀系统•将药物分散于溶蚀性聚合物中，通过外界环境的变化使聚合物溶蚀，逐步释放出药物的方式成为本体溶蚀，乳酸-羟乙酸共聚物（polylactide-polygly-colide,PLA/PGA）即为一种理想的本体溶蚀型聚合物。表面溶蚀系统•表面溶蚀系统是将药物包裹于聚合物中，当外层空白聚合物溶蚀后，内层药物即释放出来。时滞的长短取决于外层聚合物的种类及厚度。以二次脉冲的表面溶蚀系统为例:当接触胃肠液后，系统外层含药层逐步溶蚀并放出药物，外层药物释放完全后空白聚合物层开始溶蚀，待空白聚合物溶蚀完全，药物即从最内层开始释放。两次释药的时间间隔取决于中间空白聚合物的种类及厚度。渗透压系统•渗透压系统的原理是将加入致孔剂的聚合物包在丸芯或片芯外层，当进入胃或小肠后，消化液通过外层衣膜的微孔渗入膜内，产生较强的渗透压促使丸芯或片芯不断地膨胀直至撑破外层衣膜，使药物快速释放出来。酶激活系统•酶激活系统是利用体内各种酶的作用使药物从骨架中逐步扩散出来或者因膜的溶解而释药的一种系统[4]。如Kikuchi等[5]将透明质酸（HA）与聚乙二醇（PEG）复合物作为胰岛素的载体，在体内透明质酸酶的作用下，聚合物中的HA逐渐被酶解，胰岛素便从聚合物骨架中释放出来。延长药物在胃肠道滞留时间的方法•生物粘附释药系统•胃漂浮系统•形状控制系统生物粘附释药系统•利用生物粘附性高分子材料在接触到胃肠液后产生的粘附性能，使制剂粘附在胃及肠壁上，以延迟其胃肠排空，增加在胃及小肠的滞留时间。胃漂浮系统•通过调节聚合物密度使制剂漂浮于胃液中延长胃排空时间。如在聚合物中加入蜂蜡、十六醇等密度较小的物质。形状控制系统•通过改变制剂形状以延迟其通过幽门的时间，达到增加胃滞留时间的目的。脉冲释药的影响因素•衣膜的影响•溶胀层和渗透活性物质的影响•脉冲胶塞的影响•致孔剂的影响•含药部分的影响衣膜对释药的影响•包衣聚合物的黏度和浓度、半透膜机械强度、半透膜的厚度和对水分的渗透性、包膜方式都会对释药产生影响。Sangalli等[6]评价了3种不同黏度等级的羟丙基甲基纤维素HPMC，作为包衣膜对药物定时释放时滞的影响，发现3种均可延迟释药，并且聚合物HPMC黏度越大，药物释放时滞越长。溶胀层和渗透活性物质对释药的影响•溶胀层直接影响药物的释放时间，对溶胀层控制可以有效地控制释药。溶胀层的影响因素包括溶胀材料的水合能力、介质的PH值和离子强度。在所研究的材料中，溶胀力的大小为交联甲基纤维素（CMC）L-HPC羟乙基淀粉钠PVPHPMC。研究发现，在一定时间后，溶胀能与摄取水量的比值为一个定值，预示材料的溶胀能力和水摄取能力之间具有线性关系，水摄取量越大，在一定的形成凝胶结构所观察到的溶胀能越大。•溶胀层的厚度足够产生临界的溶胀能，是快速冲破外层包衣膜所必需的，因此溶胀物质量的增加会缩短脉冲释药时滞。渗透活性物质与溶胀层保证了药物在预定时滞后能迅速释放。通过改变外衣膜的厚度可以得到理想的释药行为，介质PH值和搅拌状态均对脉冲片的释药行为没有明显影响，而介质渗透压的改变则可显著延长释药。脉冲胶囊对释药的影响•药物的释放时滞可通过调节塞子的质量、硬度和塞子的处方，如HPMC与乳糖的比例、HPMC的黏度和骨架与水的接触面积来控制。时滞随塞子的重量的增加而增加：HPMC黏度增加，释药时滞延长。如果要延长时滞，可以将水凝胶更推向胶囊内，或增大水凝胶塞的体积。致孔剂对释药的影响•致孔剂溶解后在包衣膜上形成了多个小孔道，随着致孔剂含量的增加，孔道的数量也随之增加，从而使水向内部的扩散速度加快，使内层水合膨胀达到将控释膜胀破的时间缩短，从而缩短了时滞。含药部分对释药的影响•对于渗透压控制释药的脉冲制剂，药芯部分含有致孔剂、崩解剂，是药芯组成最主要的因素，快速溶解的药芯产生足够的能量，促进膜的破裂。对此种制剂来说，药芯是良好脉冲的关键。药物的溶解性大小也决定了药物溶出的时间。脉冲制剂技术的研究进展•片剂•胶囊剂•注射剂•微丸剂•埋植剂•透皮制剂•眼用制剂•微囊剂•凝胶剂片剂•片芯由药物与崩解剂组成,外壳是由水渗透性小的复合材料压制而成,调节外壳厚度与水渗透性即可控制其脉冲释药时间。胶囊剂•Krogel等研制的脉冲胶囊由非渗透性的胶囊体及可渗透的胶囊塞组成。胶囊塞置于胶囊体的开口处,通过胶囊塞的溶蚀性能、组成及厚度控制药物的迟滞时间。胶囊塞的溶蚀时间随着塞子中亲水性聚合物(如经丙基甲基纤维素,聚乙烯氧化物等)相对分子质量的增加及赋形剂(乳糖)的含量减少而延长。胶囊内容物中应加人发泡剂以促进囊内药物迅速、完全释放。胶囊包肠衣后可将药释至结肠,适用于治疗节段性回肠炎及刺激性肠道疾病。注射剂•注射用剂型一般都带有外用或埋植的程序,如智能注射系统,一种程序化的轻便注射泵,它具有4个30ml的注射器,每个注射器都可在计算机辅助下按照程序独立地以任何速度注射;有的还具备计算机定时的蠕动泵和药物储库。微丸剂•微丸的结构从里到外分丸芯、药物层、膨胀层及水不溶性聚合物外层衣膜。水份通过外层衣膜向系统内渗透,接触膨胀剂,一旦水份通过外层衣膜的抗张强度时,膜开始破裂,触发药物释放,可通过改变外层衣膜的厚度来控制释放药物的时间,如胃复安脉冲控释微丸。埋植剂•Vyas等设计的胰岛素脉冲给药系统即为埋植剂,外膜由葡萄糖氧化酶和聚丙烯酞胺组成,内膜是一种依赖pH溶蚀的共聚物,核心是胰岛素。当血中葡萄糖升高时,葡萄糖进人外膜,被酶氧化为葡萄糖酸,葡萄糖酸促使内膜的通透性增加,促进药物脉冲释放。透皮制剂•Misra等研制了含两种皋丸素的脉冲式透皮控释制剂。一是含有案丸素和异丙醇,用时将溶液喷于皮肤表面形成一层药薄膜,二是一种粘着性贴片。药动学研究表明,两种处方的药动学参数在动物模型实验中均实现了脉冲给药,但峰值及达峰值时间不同。眼用制剂•Soni等将胰岛素制成热敏脂质体,并对家兔进行体内实验,发现胰岛素可以脉冲释药并降低血糖。这种给药途径简便有效,由于角膜与脂质体的电性吸附,使胰岛素的作用更持久,外加的热敷条件,如温度和时间可以用来控制脉冲释药。微囊剂•通过改变微囊的形态及多元醋的降解性,可以实现疫苗制剂的脉冲给药,使之在预先设定的时间释药。凝胶剂•热敏凝胶及pH敏感凝胶常常用于脉冲式控释制剂的研制。Vakkalanka等研制了对pH值及温度敏感的链球菌激酶脉冲控释系统。系统基质为水凝胶,含有NIAAm(N-isopropylaerylamide)、MAA(methaerylieacid)、AA(Aerylicacid)及HEMA(2-hydroxyethylmethacrylate)。含有NIPAAm的水凝胶由于M-PAAm在不同温度下的溶解度而呈现不同的膨胀性,而仅含有MAA及AA的水凝胶中只有高pH值的环境下才膨胀。包衣脉冲胶囊•脉冲胶囊是将药物制成微丸后经过包衣，再装入胶囊中使用的脉冲控释胶囊[7]。其释放是由两层对PH敏感的控释膜（包衣膜）所控制的，外层包衣膜可以抵抗胃部低PH环境，而在小肠中溶解，如醋酸纤维素钛酸酯（CAP）和聚丙烯酸的衍生物等肠溶包衣材料，都已广泛应用于阻止药物在胃或小肠顶部的释放。内层衣膜为HPMC层，作为隔离层避免外层包衣液与内部药物的反应。这种脉冲胶囊要求微丸有较快的溶出速率，以使药物的释放在时滞后有一个迅速释药的过程。•[7]OtsukaM,MatsudaY.Controlleddrugreleaseofhighlywater-solublepentoxifyllinefromtime-limitdisintegration-typewaxmatrixtablets[J],PharmRev,1994,11(3)351-360包衣脉冲片包衣片的外层半透膜通常选用在胃肠道中不溶解的聚合物如醋酸纤维素、乙基纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸树脂等作为衣膜材料，在包衣液中加入少量致孔剂。为了避免在胃中的溶解，致孔剂选用CAP、聚丙烯酸类等胃不溶性物质或疏水性物质如硬脂酸镁等。进入小肠一定时间后，膜上即形成小孔或弯曲小道，使衣膜具有一定的通透性。胃肠道中的液体通过这些微孔渗入膜内，溶解片芯内的药物，并在膜内外形成较高的渗透压，导致骨架膨胀，同时形成缺口，药物释出。其释药过程类似于渗透压系统。双层骨架片•双层骨架片是通过控制上层基质的溶蚀来达到时滞的目的。骨架片上层由不含药物的HPMC和填充剂如乳糖等组成，下层含有药物和其他辅料，骨架片置一上端开口的圆柱形聚合物内，该聚合物具水不透过性，一般由聚丙烯酸等组成。时滞是有上层的HPMC塞的溶蚀时间来决定的。HPMC塞的组成、厚度、密度都会对时滞时间产生影响。HPMC塞溶蚀后药物便开始以脉冲形式释出。渗透泵•该系统是利用渗透压原理制成的膜包衣控释剂型。渗透泵在体内释药的速率通过半透膜上的释药孔径控制，故不受胃肠道可变因素如蠕动、PH、胃排空时间等因素的影响，具均匀恒定的特点。•脉冲系统只要在这种渗透泵上包上一层肠溶衣，待肠衣溶解后，随着这个由时间控制的推动部分的膨胀，在预定的时滞之后内部的药物开始释放。定时塞脉冲胶囊•定时塞脉冲胶囊由水不溶性囊身和水溶性的囊帽组成，药物及辅料由一水凝胶塞密封于囊身内。当服用胶囊后，囊帽在胃液中溶解，水凝胶赛开始膨胀，在预先设定的时间内这个膨胀的水凝胶赛便从囊身中脱出，胶囊中的药物则释放进入小肠或结肠。•水凝胶塞与胃肠液接触的表面积可以通过其自身的面积以及在胶囊中的位置进行调节，以设计成1~12h不等的时滞时间。脉冲贴剂•脉冲贴剂有两类：即膜控型和基质控释型。其原理跟前述脉冲胶囊和双层骨架片类似，可调节膜的厚度和组成来控释，调节时间以控制药物从贮库中的释放。皮下植入脉冲制剂•皮下植入脉冲制剂主要集中于疫苗、激素类药物及兽用药的研究。皮下一次植入提供1~12个月多次的脉冲释药，以减轻多次注射引起的不适、疼痛。植入剂所用的基质一般都可以在体内溶蚀、讲解，按机理不同有本体溶蚀、表面溶蚀、渗透压溶蚀等。展望•脉冲制剂用于药物传递系统有着广阔的应用前景，适用的剂型也很多。虽然已有部分脉冲制剂上市，但目前的大部分研究仍仅仅处