淋巴浆细胞淋巴瘤／华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国专家共识(2016年版)

中华血液学杂志2016年9月第37卷第9期ChinJHematol，September2016，Vol.37，No.9·729·∙标准与讨论∙淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国专家共识（2016年版）中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组、中国抗淋巴瘤联盟DOI：10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2016.09.001基金项目：国家科技支撑计划（2014BAI09B12）通信作者：邱录贵，中国医学科学院、北京协和医学院血液学研究所、血液病医院，Email：[e-mail]；周道斌，中国医学科学院、北京协和医学院北京协和医院，Email：[e-mail]osisandtreatmentoflymphoplasmacyticlymphoma/Walderströmmac-roglobulinemiainChina（2016version）Hematol-ogyOncologyCommitteeofChinaAnti-CancerAssociation;Leukemia&LymphomaGroupSocietyofHematologyatChineseMedicalAssociation;UnionforChinaLymphomaInvestigatorsCorrespondingauthor:QiuLugui,InstituteofHematologyandBloodDiseaseHospital,ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege,Tianjin300020,China.Email:[e-mail];ZhouDaobin,DepartmentofHematology,PekingUnionMedicalCollegeHospital,Beijing100730,China.Email:[e-mail]淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（lymphoplasmacyticlymphoma/Waldenströmmacro-globulinemia，LPL/WM）是一种少见的惰性成熟B细胞淋巴瘤，在非霍奇金淋巴瘤中所占比例2%。近年来国际上对LPL/WM发病机制、诊断和治疗的研究均取得较大进展［1］，而国内对LPL/WM认识较晚，对其诊断、治疗比较混乱，为提高我国临床工作者对LPL/WM的认识水平，规范其诊断及治疗，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组以及中国抗淋巴瘤联盟组织相关专家制订了本共识。一、定义LPL/WM是由小B淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成的淋巴瘤，常常侵犯骨髓，也可侵犯淋巴结和脾脏，并且不符合其他可能伴浆细胞分化的小B细胞淋巴瘤诊断标准。LPL侵犯骨髓同时伴有血清单克隆性IgM丙种球蛋白时诊断为WM［1］。90%~95%的LPL为WM，仅小部分LPL患者分泌单克隆性IgA、IgG成分或不分泌单抗隆性免疫球蛋白［1-2］。由于非WM型LPL所占比例低，相关研究较少，本共识仅探讨WM相关标准，非WM型LPL的治疗等参照WM进行。二、诊断、分期、预后和鉴别诊断（一）WM诊断标准［3］1.血清中检测到单克隆性的IgM（不论数量）。2.骨髓中浆细胞样或浆细胞分化的小淋巴细胞呈小梁间隙侵犯（不论数量）。3.免疫表型：CD19（+），CD20（+），sIgM（+），CD22（+），CD25（+），CD27（+），FMC7（+），CD5（+/-），CD10（-），CD23（-），CD103（-）。10%~20%的患者可部分表达CD5、CD10、或CD23，此时不能仅凭免疫表型排除WM。4.除外其他已知类型的淋巴瘤。5.有研究者报道MYD88L265P突变在WM中的发生率高达90%以上［4］，但其阳性检出率与检测方法和标本中肿瘤细胞的比例等有关，MYD88L265P突变也可见于其他小B细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等。因此MYD88L265P突变是WM诊断及鉴别诊断的重要标志，但非特异性诊断指标。注：LPL/WM无特异的形态学、免疫表型及遗传学改变，故LPL/WM的诊断是一个排他性诊断，需要紧密结合临床表现及病理学等检查结果进行综合诊断。虽然通过骨髓检查可诊断LPL/WM，但如有淋巴结肿大仍建议尽可能获得淋巴结等其他组织标本进行病理学检查，以除外其他类型淋巴瘤可能。（二）分期和预后WM的国际预后指数（ISSWM）是目前WM较·730·中华血液学杂志2016年9月第37卷第9期ChinJHematol，September2016，Vol.37，No.9公认的预后判断系统［5］，该预后系统包括5个独立预后因素：年龄＞65岁，HGB≤115g/L，PLT≤100×109/L，β2微球蛋白＞3mg/L，血清单克隆免疫球蛋白＞70g/L，以上各项为1分，依据这5个因素可将WM患者分为预后不同的3个危险组：低危组：0或1分且年龄≤65岁；中危组：2分或年龄＞65岁；高危组：＞2分。有研究者发现纳入血清LDH升高的因素可将高危组WM患者进一步分为预后不同的两组，伴LDH升高的高危组患者预后更差［6-7］。（三）鉴别诊断1.与IgM型意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）、多发性骨髓瘤（MM）等鉴别：（1）IgM型MGUS：IgM型MGUS的诊断标准［3］：①有血清单克隆IgM蛋白；②骨髓中无淋巴浆/浆细胞浸润；③无其他B淋巴细胞增殖性疾病的证据；④无相关器官或组织受损的证据，如淋巴瘤浸润所致的贫血、肝脾肿大、高黏滞血症、系统性症状，或淋巴结肿大，以及浆细胞疾病所致的溶骨性损害、高钙血症、肾功能损害或贫血。（2）IgM相关性疾病：这类患者由于单克隆性IgM升高引起的相关症状，如症状性冷球蛋白血症、淀粉样变，或自身免疫现象如周围神经病、冷凝集素病，而骨髓无淋巴浆细胞、无淋巴瘤证据时，应诊断为IgM相关性疾病更为妥当。（3）IgM型MM：IgM型MM非常少见，细胞形态学为浆细胞形态，免疫表型为高表达CD38、CD138，而CD19、CD20、CD45阴性，常伴溶骨性损害等，这些特征是IgM型MM与WM鉴别的主要标志。约1%的IgM型MM可在形态学上表现为淋巴样细胞，并可表达CD20，但这部分患者常伴有t（11;14）（q13;q32），而WM常不伴有14q32易位，可作为两者的鉴别点。2.与其他B细胞慢性淋巴增殖性疾病（B-CLPD）鉴别：多种B-CLPD可伴有血清单克隆性IgM成分，并出现浆细胞分化的形态学特征，从而需与WM鉴别，如慢性淋巴细胞白血病/小细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤（MZL），不典型的WM和MZL伴有浆细胞分化时尤其难以鉴别。具体鉴别参照《中国B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断专家共识（2014版）》［8］。三、治疗（一）治疗指征无症状的WM患者不需要治疗。WM治疗指征为：B症状；症状性高黏滞血症；周围神经病变；器官肿大；淀粉样变；冷凝集素病；冷球蛋白血症；疾病相关的血细胞减少（HGB≤100g/L、PLT＜100×109/L）；髓外病变，特别是中枢神经系统病变（Bing-Neel综合征）；巨大淋巴结；或有证据表明疾病转化时。单纯血清IgM水平升高不是本病的治疗指征［9］。若血细胞减少考虑是自身免疫性因素所致，首选糖皮质激素治疗，若糖皮质激素治疗无效，则针对原发病治疗。（二）治疗前评估治疗前（包括复发患者治疗前）应对患者进行全面评估，应至少包括：1.病史（包括详细的既往病史和家族史）和体格检查（特别是淋巴结和脾脏大小，有无周围神经病表现）。2.体能状态评分：如美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG评分）。3.B症状：盗汗、发热、体重减轻。4.血常规检查：包括白细胞计数及分类、血小板计数、血红蛋白等。5.血生化检测：肝肾功能、电解质（血钙）、LDH、β2微球蛋白等。6.免疫学检测：①免疫球蛋白定量：至少包括IgM、IgA、IgG水平；②血清蛋白电泳；③血免疫固定电泳；④24h尿蛋白定量；⑤HBV、HCV检测。7.病理检查：①淋巴结病理+免疫组化+流式细胞术分析；②和（或）骨髓活检+涂片+免疫组化+流式细胞术分析；③骨髓液或肿瘤组织进行MYD88L265P突变检测（有条件的单位建议骨髓液采用CD19磁珠分选后进行检测）。8.影像学检查：颈、胸、全腹部CT检查。其他可做的检查包括：眼底检查；网织红细胞计数；直接抗人球蛋白实验（怀疑有溶血时必做）和冷凝集素检测；神经功能相关检查（怀疑周围神经病时可查抗MAG抗体和抗GM1抗体）。（三）一线治疗选择有治疗指征患者的一线选择主要依据患者年龄、主要症状以及是否行自体造血干细胞移植（ASCT）等来选择。依据骨髓干细胞毒性分类的推荐方案详见表1，主要方案用法、疗效及注意事项详见表2。各个方案间疗效无直接比较，有效性数据仅供参考。另外方案选择时注意以下几点：1.伴有症状性高黏滞血症、冷球蛋白血症的患者，建议先行血浆置换2~3次后续以化疗。并避免中华血液学杂志2016年9月第37卷第9期ChinJHematol，September2016，Vol.37，No.9·731·直接应用利妥昔单抗（R）化疗，建议先以硼替佐米或氟达拉滨为主的方案降低IgM水平，再考虑应用含R的方案或其他方案化疗。2.主要症状为WM相关的血细胞减少或器官肿大者，首选含R为基础的方案化疗，如RCD（利妥昔单抗+环磷酰胺+地塞米松）方案或苯达莫司汀+表1华氏巨球蛋白血症患者的治疗方案推荐疾病状态初始复发非干细胞毒性方案B±R、BD方案、BDR方案、COP-R方案、依鲁替尼、R单药、RCP/D方案、沙利度胺±R阿伦单抗、B±R或BD±R方案、COP-R方案、依鲁替尼、Ofatumumab（R不能耐受者）、R单药、RCP/D方案、沙利度胺±R可能有干细胞毒性/高转化风险的方案苯达莫司汀±R、克拉屈滨±R、苯丁酸氮芥、氟达拉滨±R、氟达拉滨+环磷酰胺±R苯达莫司汀±R、克拉屈滨±R、苯丁酸氮芥、氟达拉滨±R、氟达拉滨+环磷酰胺+R、干细胞移植（临床研究）注：B：硼替佐米；R：利妥昔单抗；D：地塞米松；C：环磷酰胺；P：泼尼松表2各主要药物/方案在治疗华氏巨球蛋白血症中的用法及疗效方案或药品名称及参考文献苯丁酸氮芥［10］氟达拉滨［10］利妥昔单抗［11］硼替佐米［12］依鲁替尼［13］BR方案［14］BRD方案［15］RCD方案［16-17］R-沙利度胺［18］苯达莫司汀+R方案［19］FR方案［20］FCR方案［21］用法6~8mg/d×10d（或2mg/d持续），28d为1个疗程，最多12个疗程30~40mg/m2×5d，28d为1个疗程，最多6个疗程375mg/m2，每周1次，连用4次1.3mg/m2第1、4、8、11天，21d为1个疗程420mg/d硼替佐米1.6mg/m2第1、8、15、28天，6个疗程；利妥昔单抗375mg/m2第1、4疗程应用首剂：硼替佐米单药1.3mg/m2第1、4、8、11天，21d为1个疗程，其后硼替佐米1.6mg/m2第1、8、15、22天，35d为1个疗程×4；地塞米松40mg第1天；利妥昔单抗375mg/m2，第2、5疗程应用利妥昔单抗375mg/m2第1天；地塞米松20mg第1天；环磷酰胺100mg/m2第1~5天利妥昔单抗375mg/m2，每周1次连用4次，3个月后再重复4次；沙利度胺计划用法每晚200~400mg苯达莫司汀90mg/m2第1~2天；利妥昔单抗375mg/m2第1天利妥昔单抗375mg/m2第1天，氟达拉滨25mg/m2第2~6天利妥昔单抗375mg/m2第1天；氟达拉滨25mg/m2第2~4天；环磷酰胺250mg/m2第2~4天总有效率（主要有效率）≥PR38.6%≥PR47.8%52.5%（27.5%）78%（44%）90.5%（73%）8