第九节-抗心绞痛药

第九章抗心绞痛药AntianginalDrugs心绞痛：心肌缺血缺氧所致心绞痛是心肌急剧、暂时的缺血和缺氧所引起的症状。表现为心前区及胸骨后阵发性闷痛、绞痛，伴有压榨感和濒危感，并从胸部放射至下颌、颈部及左上肢，伴有极度的疲劳和呼吸困难。常见于冠心病（冠状动脉粥样硬化性心脏病）。一侧管壁明显增厚，向腔内突出呈月牙状，管腔明显狭窄，不规则病变冠状动脉横切面1、稳定型心绞痛：最常见，病因：冠脉粥样硬化，心肌供血↓，静止时无症状，常在劳累、情绪激动、受寒或饱食，心肌需氧↑时发作2、变异型心绞痛：较少见，病因：冠脉痉挛，心肌供血↓，病人无冠状粥样硬化，一般活动、休息或夜间发作3、不稳定型心绞痛：发作频繁，程度日益严重，疼痛持续时间↑，轻度体力劳动或情绪激动，介于心绞痛和心肌梗死之间。病因：冠脉栓塞心绞痛分型：心绞痛冠脉痉挛心肌缺血缺氧心肌耗氧量增加冠脉供氧减少乳酸、丙酮酸、组胺k+，刺激神经末梢心室壁张力↑冠脉粥样硬化或血栓心收缩力↑每分射血时间↑冠状A左冠状A右冠状A侧枝循环心肌血管供血特点：呈工字形分布，心外膜血管以接近垂直的角度穿入心肌，分布在心肌和心内膜下形成毛细血管网供血。心外膜血管和心内膜血管在心室壁平行分布，心肌收缩时心内膜血管易受心室腔压力压迫产生缺血。心内膜下血流易受心室壁张力及室内压力的影响，张力与压力↑时，内膜层血流量↓。心肌收缩：心肌内和心室腔内压力↑→灌注量↓（仅占供血量的1/4）心肌舒张：对冠脉压迫解除，冠状A血流的阻力↓→灌注量↑（约占3/4）供氧的影响因素：心肌收缩力每分钟射血时间(心率、每搏射血时间)室壁张力(心室腔压力、心室容积)：心室腔容积：前负荷（来自回心血量）心室腔压力：后负荷（来自外周阻力，由于射血产生的压力）耗氧的影响因素：新近的研究表明，冠状A粥样硬化斑块变化、血小板聚集和血栓形成是诱发不稳定型心绞痛的重要因素。1、增加冠脉供血、供氧：扩张冠状A、促进侧枝循环、延长舒张期（心率↓）2、减少耗氧量：心力↓心率↓扩张血管（A、V）→减轻心脏的前、后负荷→室壁张力↓3、抗血栓治疗：如抗小血板药、阿司匹林、肝素或低分子肝素等，可缓解心绞痛，还可降低心肌梗死的发生率、降低病死率。药物作用方式：（1）硝酸甘油：舌下，1－3min起效。可避免首过效应。口服（首过效应强，少用）0.5h起效，维持4-5h。静滴，用于急、重症。皮肤（一片可维持24h，用于预防发作）（2）硝酸异山梨醇酯（消心痛）：舌下、口服（3）硝酸戊四醇酯：舌下、口服（4）亚硝酸异戊酯：吸入半分钟起效。如给药途径相同，则起效时间和作用时间差别不大。硝酸酯类100年前，诺贝尔突发心绞痛，医生建议他服用硝酸甘油，他拒绝了医生的建议。诺贝尔无论如何也不能相信，由他自己发明的炸药可以治疗心绞痛。最后，诺贝尔因心绞痛、大面积心梗去世。在这之后，硝酸甘油作为抗心绞痛药被广泛用于临床。但直到100年后（1998年），三位美国药理学家的研究，才分别证实了与硝酸甘油有关的一氧化氮作为生物体内重要的信使分子和效应分子，在人体的血液循环系统、CNS、外周神经传递及免疫功能调节中具有重要的作用。这三位药理学家并因此荣获了由诺贝尔命名的诺贝尔医学、生理学奖。此外，NO还可抑制血小板聚集和粘附，降低血脂，从而预防和治疗高血压、冠心病及脑栓塞等心脑血管疾病。[作用机制]NO合成酶解离L－精氨酸―――――一氧化氮（NO）―――硝酸甘油药物↓（＋）↓（-）鸟苷酸环化酶（GC）磷酸二酯酶三磷酸鸟苷（GPT）――――环磷酸鸟苷（cGMP）――水解失活↓（＋）蛋白激酶（依赖cGMP）↓肌球蛋白去磷酸化→平滑肌松弛特点：扩V扩A扩输送血管扩阻力血管[扩血管作用机制]1、直接扩张血管（VA）：降低耗氧量小V：回心血量↓→心室容积↓→耗氧量↓↓小A：外周阻力↓→心室射血阻力↓、室壁张力↓→耗氧量↓冠脉：供血供氧↑注意：血压↓→交感N反射性↑→心力↑心率↑【药理作用】2．改善血供（1）改善心内膜下缺血：心绞痛急性发作时，左心室舒张末期压力增高，心室内压力↑心室壁张力↑心内膜下血流量↓，心内膜下缺血最为严重。硝酸甘油：扩张较大的冠状A及侧枝循环血管，扩张外周V→回心血量↓→左心室舒张末期压↓→血液易从心外膜区流向心内膜区（3）改善缺血区的血流供应主要扩张心外膜大的输送血管、侧枝血管，对阻力血管扩张作用较弱。缺血区因缺氧生成的腺苷（有强烈的扩张小A作用），使小的阻力血管扩张以代偿性地增加缺血区的血流量。因此非缺血区的阻力较缺血区大。用药后迫使血液从输送血管经侧枝循环流向缺血区，改善缺血区的血流供应。心肌局部缺血时给硝酸甘油后主动脉输送血管阻力血管B非缺血区A缺血区BA非缺血区缺血区【临床应用】1、各型心绞痛稳定型：扩血管→心脏负荷↓→心肌耗氧量↓，促进血流重分布变异型：扩张粗大及侧枝冠脉，尤其解除冠脉痉挛作用，使冠脉供血↑2、心梗：心肌耗氧量↓，改善缺血区供血3．心衰：可减轻心脏前后负荷。1、继发于扩血管眼、脑血管舒张：眼内压，颅内压，头痛，青光眼、颅内压高者禁用体位性低血压和晕厥：头低卧位，禁酒反射性心率加快：合用-R阻断药2、高铁血红蛋白血症3、耐受性：连续用药2-3周出现，停药后1-2周耐受性消失。可采用间歇给药法（每天不用药的间歇期必须在8小时以上），或与其它抗心绞痛药物交替使用，避免耐受性。【不良反应】[作用]1．（-）β受体：心力↓、心率↓、传导↓→耗氧量↓2．心率↓→舒张期↑→冠状A供氧↑3．增加对全身（包括心脏）供氧：促进组织中氧与血红蛋白的分离。缺点：心力↓→心室壁张力↑→耗氧量↑心率↓→射血时间↑→耗氧量↑可与其它药物（如硝酸酯类药）合用，避免此不良反应。β受体阻断药1、稳定型心绞痛效果好2、对冠脉痉挛诱发的变异型心绞痛不宜应用，因本药可收缩冠脉3、心肌梗死：缩小梗死面积，降低病死率（抑制心肌收缩，应注意）【临床应用】心率心力射血时间心室壁张力心输出量血压硝酸甘油普萘洛尔与硝酸甘油合用可取长补短硝酸酯类心力↑、心率↑的缺点与普萘洛尔合用后可弥补；普萘洛尔射血时间延长及室壁张力↑的缺点与硝酸酯类合用后可弥补。注意：两者都可使血压↓，两药合用应减量。钙拮抗剂常用硝苯地平，可舌下给药，起效快，为变异型心绞痛的首选药物。但无明显的抗心律失常作用。其它药物：维拉帕米、地尔硫卓、尼群地平、尼莫地平、尼卡地平、氟桂嗪、桂利嗪【药理作用】1、降低心肌耗氧量：扩张小A、小V→心脏前后负荷↓（室壁张力↓）心力↓心率↓2、增加供血供氧：扩张冠状A（大的输送血管、小的阻力血管、侧支循环）3、保护心肌细胞：减轻缺血所致的胞浆内钙超负荷。4、抑制血小板聚集【本章节重点】1、变异性心绞痛首选药物？2、普萘洛尔禁用于哪型心绞痛？为什么？3、硝酸甘油抗心绞痛的药理学基础。4、硝酸酯类与普萘洛尔合用的药理基础？