IgG4相关性疾病

一种新的容易被误诊自身免疫病IgG4相关性疾病杨景林IgG4相关性疾病21世纪被发现的新的疾病体定义又称为lgG4阳性多器官淋巴细胞增生综合征是一种与lgG4相关，累及多器官或组织的慢性、进行性、自身免疫性疾病特征：一个或多个器官弥漫性肿大；血清高lgG4血症；组织中淋巴细胞和lgG4+浆细胞浸润、伴随纤维化、硬化改变。IgG4IgG是血清中免疫球蛋白主成分，约占血清中免疫球蛋白总含量的75%。其中40～50%分布于血清中，其余分布在组织中。IgG：IgG160～70%IgG215～20%IgG35～10%IgG41～7%认识历史1995年由Yoshida(吉田)提出自身免疫性胰腺炎，并认为该病的发病机制和自身免疫性因素相关。2001年首次介绍AIP与IgG4+浆细胞的关系，提出唾液腺、胆管和腹膜后组织等的类似病变，活检标本显示：大量IgG4阳性淋巴细胞浸润。2003年Kamisawa(卡米萨瓦)等首次引入IgG4相关性疾病的概念，又称为IgG4阳性多器官淋巴细胞增生综合征。2010年在(自身免疫综述)AutoimmunRev杂志上宣布该种疾病的诞生。TakahashiH，YamamotoM，SuzukiC，etal.Thebirthdayofanewsyndrome:IgG4-relateddiseasesconstituteaclinicalentity［J］.AutoimmunRev，2010，9:591-594.该病临床谱很广，包括胰腺（自身免疫性胰腺炎）唾液腺和泪腺（米库利次病）肺（间质性肺炎）腹膜后间隙（腹膜后纤维化）肾（间质性肾炎）蛛网膜（硬脑膜炎）垂体（垂体机能减退综合症）等、同时在眼眶肺和乳腺等组织或器官尤其倾向于导致炎性假瘤.临床表现中老年易患，男性多见发热、CRP升高较隐匿临床谱广泛，包括多种疾病症状因受累器官不同而异，伴器官肿大多系统均能受累：胆道系统、眼周组织、肾脏、肺、淋巴结、脑膜、主动脉、结肠、乳腺、前列腺、甲状腺、心包和皮肤等泪腺、唾液腺、胰腺最常见多个器官受累常常不是同时出现相关疾病谱已知疾病影响器官组织已知疾病影响器官组织Mikulicz综合征(米库利次)唾液腺和泪腺AIPⅠ型胰腺kuttner’s肿瘤(库特纳氏)下颌下腺硬化性胆管炎胆管嗜酸性血管中心性纤维化眼眶、甲状腺、腹膜后、纵膈及其他组织非结石硬化性胆囊炎胆囊炎性假瘤眼眶、肺、肾及其他肝内胆管硬化、肝炎、肝硬化等肝脏纵膈纤维化纵膈硬化性乳腺炎乳房腹膜后纤维化腹膜后前列腺炎前列腺主动脉周围炎主动脉硬化性脑膜炎垂体炎中枢神经系统炎症性腹主动脉瘤腹主动脉淋巴结肿大淋巴结特发性低补体肾间质小管肾炎肾间质炎性假瘤、间质肺炎肺脏该病临床谱很广，由于其独特的临床及病理学表现，IgG4相关性疾病逐渐得到了国际社会的关注和重视.诊断标准1.一个或多个器官出现弥漫性/局限性肿胀或肿块的临床表现2.血清IgG4升高浓度﹥135mg/dl3.组织病理学检查（1）显著的淋巴细胞、浆细胞浸润和纤维化（2）IgG4+浆细胞浸润：IgG4+/IgG+﹥40%，且IgG4+浆细胞﹥10个/HPF1+2+3确定诊断1+3很可能诊断1+2可能诊断一.MD（米库利次病）1888年，米库利次(Mikulicz)报道了1例对称性泪腺、腮腺和颌下腺腺体肿胀为主要表现的病例，后来研究发现，肿胀的腺体中有大量淋巴细胞浸润，称此病为米库利次病。长期以来，MD被认为是干燥综合征的1种；发现MD仅在累及器官方面与ss相近，而在临床症状、并发症、自身抗体、免疫球蛋白／亚类）和组织病理学(纤维化和硬化的IgG4+细胞百分比)及治疗方面与SS有很大差异MD与SS比较(1)中老年，男性、女性均可发病，而ss则较多见于女性；(2)患者有显著的泪腺、唾液腺肿胀增大，但口干症、眼干症及关节痛症状相对较轻；(3)更多的患者合并自身免疫性胰腺炎(AIP)、过敏性鼻炎等自身免疫性疾病；(4)RF、ANA、抗SS-A/RO、抗SS-B/La抗体发生率较低；(5)血清IgG4水平显著升高，组织中有大量IgG4+细胞浸润；总IgG、IgG1、IgG2、IgE均较ss显著增高，而lgG3、lgA、lgM则显著降低；(6)组织具有典型纤维化和硬化；(7)对糖皮质激素治疗反应敏感。目前的研究多认为，MD是IgG4相关性疾病二.自身免疫性胰腺炎自身免疫性胰腺炎(autoimmunepancreatitis，AIP)是一种以梗阻性黄疸、腹部不适等为主要临床表现的特殊类型的胰腺炎。AIP由自身免疫介导，主要特征：影像学表现胰腺肿大和胰管不规则狭窄、胰腺淋巴细胞及浆细胞浸润并发生纤维化、血清IgG4水平升高、类固醇激素疗效显著。AlP（自身免疫性胰腺炎）慢性炎症性疾病；胰腺弥漫性肿大，胰管广泛狭窄；多见于老年男性；轻微腹痛、周身不适、四肢乏力、恶心、厌食；部分患者阻塞性黄疽（多由于胰腺头部炎症肿胀，压迫远端越管导致狭窄所致）；AlP（自身免疫性胰腺炎）IgG4相关性胰腺病变组织学特征：(1)胰腺弥漫性间质纤维化呈辐射状；(2)累及门静脉导致闭塞性静脉炎；(3)胰腺腺泡萎缩；(4)胰腺组织炎症细胞浸润；(5)IgG4相关性AIP对激素治疗反应良好。AIPCT检查表现①局限性肿大（多见于胰头部），胰管不扩张②胰腺弥漫性肿大，胰管不扩张③常有胆总管狭窄（尤其是胰头部受累时），管壁增厚，管腔鸟嘴样狭窄，多发生于胰头部胆总管，少数也可见于胆总管上段或胆囊AIP血清学检查IgG4水平升高具有很高的敏感性（95%）和特异性（97%），但仅血清IgG4水平升高并不能确诊IgG4相关性疾病，因为在原发性胆管炎、胰腺癌、急性胰腺炎患者，甚至普通健康人中也有3%～10%血清IgG4增高与胰腺癌鉴别IgG4相关性胰腺病变有其典型的组织学特征：（1）胰腺弥漫性间质纤维化呈辐射状；（2）累及门静脉导致闭塞性静脉炎；（3）胰腺腺泡萎缩；（4）胰腺组织炎症细胞浸润自身免疫性胰腺炎1例临床肝胆病杂志作者：吉林大学白求恩第一医院肝胆胰内科李婉玉齐月吴娜时宇蔡艳俊2014-08-25图1患者入院时MRCPa：胰头饱满，信号欠均匀；b：胆总管扩张；c：胰管略扩张图2激素治疗过程中患者临床指标的变化a：肝功能的变化；b：胰腺酶学的变化；c：肿瘤标志物的变化；d：IgG4的变化图3治疗后复查胰腺CT肝内胆管未见扩张，胆总管未见扩张。胰腺形态尚可，实质内未见异常密度影，胰管未见扩张。a：冠状位；b：矢状位T2WIA图非脂肪抑制相，B图脂肪抑制相：胆总管末端狭窄，但仍可见管腔胆囊体积增大，胆囊壁轻度增厚。脂肪抑制相平扫：胰腺头部均未见异常信号改变。脂肪抑制相增强扫描轴位：所见胰腺颈体部实质强化程度较为均匀一致，胰管未见扩张。三.腹膜后组织（腹膜后纤维化.RPF）1905年由法国学者Albarran提出；多见于老年男性，早期无明显表现，表现为腹膜后组织纤维化、硬化而引起腹腔内空腔脏器受压发生梗阻症状。压迫肾、输尿管，可导致肾盂积水，引起腰部酸痛，严重时可引起急性肾功能衰竭。压迫肠管，导致不完全或完全肠梗阻；压迫下腔静脉，导致下肢水肿等；腹膜后纤维化(RPF)IgG4相关性疾病累及腹膜后组织多导致腹膜后纤维化（retroperitonealfibrosis，RPF），是一种以腹膜后纤维组织增生，特别是显著增多的高密度淋巴细胞浸润为特征的疾病RPF病理组织学：IgG4+淋巴细胞广泛浸润；多中心淋巴滤泡形成；组织硬化和纤维化。血清学检查有IgG4淋巴细胞显著增高。CT可见脊柱两侧具有对称性软组织肿块。B超显示肾积水。腹膜后纤维化患者多合并有AIP或MD并且多对激素治疗反应良好。四.IgG4相关硬化性胆管炎(IgG4-relatedsclerosingcholangitis,IgG4-SC)概念及临床特征：IgG4-SC是以胆管壁IgG4阳性浆细胞浸润和明显纤维化为特征的一种硬化性胆管炎，其中约90%的患者同时合并1型AIP。IgG4-SC多累及大胆管，临床主要表现为梗阻性黄疸，胆管造影可见局灶性或多发性胆管狭窄，与原发性硬化性胆管炎（primarysclerosingcholangitis，PSC）、壶腹周围癌或胆管癌相似。但超声内镜检查可见弥漫性、对称性胆管壁环形增厚，其内外壁光滑且回声均匀，同时非狭窄节段（近端扩张胆管或胆管造影无异常节段）胆管壁也有增厚(大于0.8mm)，此与胆管癌明显不同。且IgG4-SC应用激素治疗有效。关于IAC的诊断标准在2012年推出了以下4条标准的诊断原则:(1)特征性胆管影像学表现:肝内和(或)肝外胆管壁增厚、弥漫或节段擞窄;(2)升高的血清IgG4水平(≥1.35g/L)(3)同时并存有AIP、IgG4相关的泪腺、涎腺炎或IgG4相关的腹膜后纤维化;(4)组织病理学特征性表现:①标志性的淋巴或浆细胞的浸润及纤维化;②IgG0阳性的浆细胞的浸润(每高倍视野中IgG0阳性浆细胞10个);③轮辐状纤维化,④闭塞性静脉炎。需要注意的是,尽管血清IgG0升高是IAC的特征,但单独血清IgG4水平升高不能作出IAC的诊断。对于合并AIP或其他IgG4-RD的患者，如有硬化性胆管炎影像学表现及血清IgG4升高，即可诊断IgG4-SC；若临床表现不典型，可考虑行组织学检查。若无胰腺或其他器官病变，则必须通过组织学检查才可明确诊断。组织学检查组织学检查可选择十二指肠壶腹部、胆管或肝脏。壶腹部活检造成的组织学损伤最小；内镜下经乳头胆管活检可协助除外胆管癌；肝活检对存在肝内胆管狭窄者有一定意义。一些胰腺癌或PSC患者血清IgG4水平也升高,并伴有IgG4阳性细胞在胰腺和肝脏的显著浸润。在一些过敏性疾病如寻常型天疱疮和过敏性皮炎等疾病中,血清IgG4水平亦升高。因此,尽管血清IgG4是诊断IAC的敏感标志,但不是诊断IAC的金标准。五.IgG4相关肝病IgG4-RD累及肝脏所导致的非胆管病变，统称为IgG4相关肝病。主要表现为炎性肿块或汇管区炎症，前者以淋巴浆细胞型炎性假瘤为主，几乎均伴有硬化性胆管炎，需与其他肝脏良恶性肿瘤相鉴别；后者与自身免疫性肝炎(autoimmunehepatitis，AIH)的临床及病理表现均相似。IgG4相关肝病近期日本学者发现3.3%的1型AIH患者血清及组织中IgG4升高，且汇管区IgG4阳性浆细胞数5个/HPF的AIH患者对激素应答更快且维持缓解更久，因此认为这是一类特殊的AIH，即IgG4相关AIH。但目前报道的IgG4相关AIH病例缺乏其他IgG4-RD的主要影像学及组织学特点，仍需进一步研究才能确定此类疾病是否属于IgC4-RD的范畴。六.垂体（IgG4相关性垂体炎）IgG4相关性垂体炎；典型特征：垂体组织弥漫性肿大，其间有大量IgG4阳性淋巴细胞浸润；多见于老年人，男性、女性均有发病；垂体前叶、后叶、垂体柄均可受累；临床表现无特异性，多表现为倦怠、无力、身体疲惫、体重减轻、厌食，且可有不明原因的尿崩症；垂体合并其他自身免疫性疾病，如AIP、MD、DM等；急性发作时可导致垂体功能衰竭，病情危重；垂体激素不同程度降低，激发试验减低、混乱；血清学：血浆IgG4+淋巴细胞显著增高；CT/MRI示垂体弥漫性肿大，垂体柄增厚变大；淋巴结活检：大量IgG4+淋巴细胞组织浸润；激素治疗后肿胀显著减小，血浆IgG4水平降低；垂体垂体肿大也见于淋巴细胞性垂体炎（LYH）但LYH多见于年轻女性炎，尤其是产后或怀孕时期垂体活检IgG4阳性细胞进行鉴别诊断。HaraguchiA，EraA，YasuiJ，etal.PutativeIgG4-relatedpituitarydiseasewithhypopituitarismand/ordiabetesinsipidusaccompaniedwithelevatedserumlevelsofIgG