奥利司他的合成新路线

2010年第30卷有机化学Vol.30,2010第8期,1175～1179ChineseJournalofOrganicChemistryNo.8,1175～1179*E-mail:[e-mail]24,2009;revisedJanuary19,2010;acceptedMarch4,2010.上海市科学技术委员会基金(No.07dz22005)资助项目·研究论文·奥利司他的合成新路线徐勤耀俞蒋辉胡文浩杨琍苹*(华东师范大学化学系上海200062)摘要利用Mukaiyama-aldol反应、Noyori还原反应、Frater-Seebach烷基化反应构建奥利司他分子的3个关键手性中心,实现了奥利司他的全合成.关键词奥利司他;tetrahydrolipstatin;Mukaiyama-aldol反应;Noyori还原反应;Frater-Seebach烷基化反应;不对称合成ANewRouteforthePreparationofOrlistatXu,QinyaoYu,JianghuiHu,WenhaoYang,Liping*(DepartmentofChemistry,EastChinaNormalUniversity,Shanghai200062)AbstractAnewrouteforthetotalsynthesisoforlistatisreported.Mukaiyama-aldolreaction,Noyorire-ductionandFrater-Seebachalkylationwereusedtoconstructthreekeychiralcerntersinthesidechainoforlistat.Keywordsorlistat;tetrahydrolipstatin;Mukaiyama-aldolreaction;Noyorireductionreaction;Frater-See-bachalkylationreaction;asymmetricsynthesis肥胖病是一种严重危害人类健康的疾病,发病率逐年攀升,且呈现年轻化态势.目前用于治疗该病的化学药物主要有以下几大类:5-羟色胺受体激动剂,5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制药,酯酶抑制药等.奥利司他(Orlistat)是酯酶抑制药的代表,是美国食品和药物管理局(FDA)批准的唯一的非中枢作用减肥药.其机制是抑制胰腺、胃肠道中的脂肪酶活性,从而减少膳食中30%的脂肪被人体吸收,降低体内脂肪贮存,减轻体重.奥利司他的合成方法有很多报道[1],根据反合成分析(Scheme1),奥利司他分子1可以由中间体8与N-甲酰基-L-亮氨酸通过Mitsunobu反应得到.奥利司他分子结构中包含四个手性中心,其中1个手性中心来自天然产物L-亮氨酸,另外3个手性中心将成为合成的关键过程,关系到合成路线的可行性和合理性.其中典型的路线为霍夫曼罗氏公司设计完成的[1a],该路线以(－)-N-甲基麻黄碱为手性辅助试剂,在TiCl4的催化下,手性烯醇硅醚与苄基保护的R-β-羟基醛缩合,以较高的立体选择性得到目标分子中的C-3和C-4的手性中心(dr＝3∶1).然后水解脱去手性辅助试剂、成环、脱去苄基以及Mitsunobu反应后得到奥利斯他.我们设计了一条奥利司他合成的新路线(Scheme2).关键是利用月桂醛和Chan’sDiene在(S)-(－)-1,1'-联-2-萘酚[(S)-(－)-BINOL]/Ti(Oi-Pr)4/LiCl催化下发生Mukaiyama-aldol反应得到手性羟基十六酮酸酯2,用对甲氧基苄基(PMB)保护羟基[2],再用RuCl2[(S)-BINAP]催化氢化[3],制得(3S,5R)-3-羟基-5-对甲氧基苄氧基十六酸甲酯(4),经过Frater-Seebach烷基化反应[4]、酯的水解制得(2S,3S,5R)-2-正己基-3-羟基-5-对甲氧基苄氧基十六酸(6).然后通过对甲苯磺酰氯环化,对甲氧基苄基的脱除制得(3S,4S)-3-正己基-4-[(2R)-2-羟基苄氧基十三烷基]-2-氧杂环丁酮(7).昀后经过Mitsunobu反应[5]得到奥利司他(1).该路线共8步,总收率9.5%,成本低,操作简便,易工业化.1176有机化学Vol.30,2010Scheme1Reagentsandconditions:(a)(i)(S)-BINOL,Ti(Oi-Pr)4,LiCl,THF;(ii)PPTS(pyridiniumtoluene-4-sulphonate),MeOH;(b)PMBOC(＝NH)CCl3,PPTS;(c)(S)-BINAP-RuCl2,H2,MeOH;(d)LDA(lithiumdiisopropylamide),C6H13I,THF;(e)KOH;(f)p-TsCl,pyridine;(g)Pd/C,H2,EtOH;(h)N-formyl-L-leucine,PPh3,DIAD(diisopropylazodicarboxylate),THFScheme21结果与讨论对于奥利司他分子的合成,C-2的手性中心的构建大多以保护的β-羟基醛为目标产物,(R)-β-苄氧基十四醛就是其中的一种重要中间体.该中间体的合成方法有很多报道[1a,1c,1d,1h,1m],尽管这些方法可以得到该中间体,但是都具有一些缺点,如需－100℃的低温条件,需要使用到贵重的硼试剂或还原剂,以及产率不高,光学纯度不够,不适于工业化等.Chan’sdiene参与的不对称Aldol反应是构建δ-羟基-β-酮酯的有效方法,1999年Keck等[6]首次报道了Ti(Oi-Pr)4/(S)-BINOL催化的非手性醛与Chan’sdiene的不对称羟醛缩合反应,但是无法得到具有合成应用价值的结果(20mol%的催化剂用量时,仅得到30%的产率和30%的ee值;50mol%的催化剂用量时,得到60%的产率和72%的ee值).2000年Scettri等[7]报道了Chan’sdiene与非手性醛的不对称羟醛缩合反应,催化剂为用活性分子筛作添加剂Ti(OiPr)4/(S)-BINOL配合物,反应在－78℃进行,ee值不低于90%(昀高可以达到99%).之后他们对反应作了进一步的改进,将催化剂用量从8%减少到2%,反应的立体选择性和产率没有很明显的变化.我们对这个反应进行了改进[8],用LiCl代替分子筛作为添加剂,2mol%的催化剂用量在室温下反应就可以实现很好的立体选择性(ee值为99%).对于保护基的选择方面,对甲氧基苄基(PMB)是一种常用的保护基,广泛用于有机合成中,其保护与去保护的方法简便,且产率高.保护条件既可以是酸性,又可以是碱性.而去保护既可以通过氢解的方法,还可以用2,3-二氯-5.6-二氰基对苯醌(DDQ)、硝酸铈铵(CAN)等温和的氧化条件,PMB在催化氢化条件下稳定.而不对称催化氢化是高效的合成手性化合物的重要方法,比较易于工业化.在羰基的不对称还原中,昀为成熟的要数Noyori课题组的联萘二苯基膦配体(BINAP)与金属铑或者钌络合成的催化剂,因此我们采用Noyori氢化方法来实现化合物3的不对称还原,构建了C-3手性中心.在构建C-4手性中心时,Frater-Seebach烷基化反应是一种对β-羟基酯实现α位反式烷基化的方法,从而得到化合物5的α,β位反式结构.手性β-羟基酯的α位烷基化是通过金属锂与羟基和羰基氧原子的螯合作用来实现高效的反式不对称诱导,得到关键中间体5.2实验部分2.1仪器与试剂1HNMR谱用VarianInova500型核磁共振仪测定;No.8徐勤耀等：奥利司他的合成新路线1177光学纯度分析在高效液相色谱仪上进行;比旋光值用数字式WZZ-1S自动旋光仪测定;红外谱图用NicoletNexus670傅立叶变换红外分光光度计测定;质谱用VarianMA型质谱仪测定.N,N-二甲基甲酰胺经氢化钙干燥后减压蒸馏,甲醇经镁条回流后蒸馏,吡啶经氢化钙回流后蒸馏,四氢呋喃经金属钠处理回流后蒸馏;(S)-BINAP、二聚苯基氯化钌为Aldrich分析纯试剂;其余试剂均为国产分析纯试剂.2.13-氧代-(5R)-5-羟基十六酸甲酯(2)的合成在氮气保护下,将(S)-BINOL(457.9mg,1.6mmol)溶解于四氢呋喃(300mL),然后滴加Ti(Oi-Pr)4(454.7mg,1.60mmol)的四氢呋喃溶液,室温搅拌20min后,加入LiCl(136.0mg,3.20mol),继续搅拌30min,加入月桂醛(14.75g,80mmol),搅拌20min后滴加1-甲氧基-1,3-二(三甲基硅氧基)-1,3-丁二烯(41.7g,160mmol),室温反应12h.用饱和NaHCO3溶液(60mL)淬灭反应后,减压浓缩部分四氢呋喃,用乙酸乙酯萃取残留液.有机相用NaHCO3溶液(60mL)、水(60mL)洗涤,有机相用无水硫酸镁干燥.过滤除去干燥剂,将滤液减压浓缩,残留物用无水甲醇(100mL)溶解后,加入甲苯吡啶磺酸嗡盐(PPTS)(4.02g,16mmol),室温反应3h后,减压浓缩除去部分溶剂,残留液用乙酸乙酯(200mL)溶解,用NaHCO3溶液(60mL)、水(60mL)洗涤,有机相用无水硫酸镁干燥.过滤除去干燥剂,将滤液减压浓缩.残留物用柱层析纯化,得13.2g白色固体2,99.0%ee,产率55.0%,m.p.50.3～50.7℃;20D[]α－25.9(c1.0,CHCl3);1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:4.05(s,1H),3.73(s,3H),3.47(s,2H),2.63～2.70(m,3H),1.24～1.51(m,20H),0.86(t,J＝7.0Hz,3H);IR(KBr)v:3224,1736,1716,1636cm－1;MS(EI)m/z:300,284,184,117.Anal.calcdforC17H32O4:C67.96,H10.74;foundC67.85,H10.52.HPLC:Chiralpak-AD-H(250mm×4.6mm)V(hexane)∶V(ethanol)∶V(TFA)＝95∶5∶0.1,1mL/min.tR[(S)-2]＝9.0,tR[(R)-2]＝9.7.2.23-氧代-(5R)-5-对甲氧基苄氧基十六酸甲酯(3)的合成将3-氧代-(5R)-5-羟基十六酸甲酯(7.51g,25.0mmol)(2)溶解于环己烷/二氯甲烷的混合溶液(50mL),加入三氯亚胺逐乙酸对甲氧基苄酯(10.45g,37.0mmol)和PPTS(0.63g,2.5mmol),室温搅拌24h,生成大量白色固体.过滤除去白色固体,再将反应液用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤,有机相用无水硫酸镁干燥.过滤除去干燥剂,将滤液减压浓缩.残留物用柱层析纯化,得8.62g无色油状液体3,产率82.0%.20D[]α＋11.0(c1.02,CHCl3);1HNMR(500MHz,CDCl)δ:7.23(d,J＝8.6Hz,2H),6.87(d,J＝8.6Hz,2H),4.35～4.50(m,2H),3.81～3.92(m,1H),3.79(s,3H),3.72(s,3H),3.47(s,2H),2.77～2.81(m,1H),2.63～68(m,1H),1.55～1.68(m,2H),1.20～1.28(m,18H),0.88(t,J＝7.0Hz,3H);IR(KBr)v:1749,1717,1640cm－1;MS(EI)m/z:420,284,138,122.Anal.calcdforC25H40O5:C71.39,H9.59;foundC71.30,H9.72.2.3(3S,5R)-3-羟基-5-对甲氧基苄氧基十六酸甲酯(4)的合成在氮气保护下,将二聚苯基氯化钌(10.5mg,0.21mmol)和(S)-BINAP(26.7mg,