凝血药物作用机制及抗凝治疗药学监护

凝血机制及抗凝治疗中药师关注点•1.正常的凝血途径•2.常见抗凝药物介绍•3.影响凝血功能的药物抗栓治疗抗血小板治疗：动脉管腔小，压力高，血流速度快，剪切应力高，血小板易于聚集，容易形成血小板血栓，因此动脉血栓的防治应以抗血小板为主。抗凝治疗：静脉管腔大，压力低，血流速度慢，血小板不容易聚集，但易于触发、激活、启动内原性凝血系统，形成纤维蛋白血栓，静脉系统血栓的防治主要针对凝血酶，所以也叫做抗凝治疗。凝血过程：是血浆中的凝血因子有序的活化，最终使纤维蛋白原转变为纤维蛋白的过程。“瀑布式的酶促反应”1.凝血酶原酶形成阶段分为三个阶段：2.凝血酶形成阶段3.纤维蛋白形成阶段XPLTThrombinProthrombinFibrinogenFibrinPLTXaVaIXaVIIIaVIIIaIXVXIaXIIXIIaXI内源性凝血系统TFVIIa外源性凝血系统级联放大•在凝血共同途径中有两步重要的正反馈反应，有效地放大了内外源凝血途径的作用。•一是Xa形成后，可反馈激活因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ；•二是凝血酶形成后，可反馈激活因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅺ、以及凝血酶原。凝血酶还可促使血小板发生聚集和释放反应，刺激血小板收缩蛋白引起血块退缩。但大量凝血的产生却反过来破坏因子Ⅷ、和因子Ⅴ，这是正常凝血的负反馈调节，以防止不适当的过度凝血。•香豆素类•凝血因子间接抑制剂肝素类•凝血因子直接抑制剂｛凝血酶直接抑制剂因子Xa直接抑制剂｝凝血瀑布外源性途径内源性途径Ⅹa因子Ⅱ因子(凝血酶原)Ⅱa因子(凝血酶)纤维蛋白原纤维蛋白肝素低分子肝素磺达肝癸钠华法林维生素K依赖抑制Ⅱ、Ⅲ、Ⅸ、Ⅹ因子Ⅹ因子利伐沙班阿哌沙班达比加群比伐卢定依赖于抗凝血酶发挥作用香豆素类：华法林凝血因子间接抑制剂肝素类•依赖体内的抗凝血酶，间接起抗凝作用•大多有诱发HIT的风险•随着分子量的减小，单一因子靶向性（抗Xa）增强华法林的用药教育：•（1）服用目的：华法林为口服抗凝药，用于治疗和预防血栓栓塞疾病。•（2）治疗持续时间：3个月至终生。•（3）为什么监测凝血指标：华法林起效慢，疗效受年龄、个体差异、药物相互作用、日常饮食、自身疾病状况（如发热、腹泻等）等诸多因素影响，因而药物剂量不易掌控，易引起出血或治疗不达标。通常通过定期INR监测来判断是否达标和指导调整剂量。INR一般稳定在2～3之间，既可以很好预防血栓形成，同时出血的可能性也很小。•（4）主要不良反应：出血。•（5）识别出血和血栓塞的症状与体征：患者在服药期间应识别出血的症状与体征如牙龈出血、鼻出血、皮肤瘀点瘀斑、眼球结膜下出血、呕血或咯血、大便、尿液颜色的改变。血栓塞的症状与体征如：胸痛、腹痛、头晕目眩、肢体麻木、活动受限等。•（6）与食物的相互作用：许多食物也会影响华法林的抗凝强度。因此，建议患者保持饮食结构的相对平衡，适当减少摄入富含维生素K的食物，不盲目添加营养品和保健品。建议减少使用的食物：动物肝脏、大蒜、鱼油、葡萄柚、芒果、菠菜、卷心菜、芦笋、西芹、芥蓝、豌豆等。•（7）服用华法林期间，尽量避免自行服用其他药物，如需要请咨询医师或药师。•（8）服用方法：每天一次，在晚上同一时间服药。饭前饭后均可。•（9）漏服华法林怎么办：忘记服药4小时内请立即补服，超过4小时请勿补服，第二天正常用药，不能因为忘记服药而在第二天加倍。•（10）其他注意事项：不同厂家的制剂工艺不同，产品溶出度有差异，不要擅自更改药物厂家；分割药片时注意剂量尽可能准确。日常生活注意自我保护，预防出血，如衣着宽松柔软，选用棉质衣服，使用柔软的牙刷，避免碰伤、跌倒等。肝素(UFH)•一种平均分子量为15,000Da酸性粘多糖，主要和抗凝血酶结合后发挥抗Ⅹa因子和Ⅱa的作用（1:1）。•半衰期较短，药代动力学性质不稳定，需要持续静脉给药。有效剂量个体差异大，需要监测APTT调整剂量。有很强的抑制接触性血栓的能力，过量时可通过鱼精蛋白解救。•可诱发生肝素诱导的血小板减少(HIT)，25%的患者使用都都可以发生轻度的HIT(1型)，无需处理。•小部分患者使用后5~10天可以发生严重的免疫介导的HIT(发生率约1~3%，使用时间越长发生率越大)，表现为血小板计数小于15万或低于基线的50%，必须立即停药。肝素低分子肝素(LMWH)•••••由肝素解聚而来，平均分子量为4000~6000Da。药代动力学性质稳定，一天一次或两次皮下注射（禁止肌肉注射），无需常规监测APTT，鱼精蛋白只可以部分中和其抗凝作用。抗Ⅹa因子的作用强于Ⅱa因子（依诺肝素钠(克赛)为100:28，那曲肝素钙(速碧林)为100:20)，不同的低分子肝素间不可以相互替换。对血小板功能的影响较小。发生肝素介导的血小板减少的几率(1%)低于肝素，但如果使用肝素后发生了HIT，也不能再使用LMWH。应根据体重（约100U/kg,过重和较轻的患者应酌情酌情增减剂量）、年龄(大于75岁，出血风险较高的患者可减量至75U/kg)、患者肾脏功能(肌酐清除率为15~30mL/min，减为一天一次，15mL/min，禁用)调整给药剂量。低分子肝素不同厂牌低分子肝素之前不可以互换磺达肝癸钠（安卓）•人工合成，仅含有肝素分子结构中发挥作用的核心结构—戊糖单元，只对Ⅹa因子发挥抑制作用。•因为不抑制凝血酶，所以比较适用于出血风险较高的患者。•半衰期较长，一天一次给药，皮下注射，极低体重、老年患者可酌情减量，严重肾功能不全的患者禁用（肌酐清除率30mL/min）。•不影响血小板功能，发生HIT极为罕见凝血因子直接抑制剂•与凝血因子间接抑制剂（肝素类）相比•-不依赖体内的抗凝血酶•-无诱发HIT的风险•-单一因子靶向性抗凝活性•凝血酶直接抑制剂•因子Xa直接抑制剂比伐卢定一种肽类水蛭素类似物，可以直接抑制凝血酶，半衰期较短(25min)，需要静脉持续滴注。•是出现肝素诱导的血小板减少时的抗凝替代药物在有高出血风险的ACS中，比伐卢定可以与血小板GPⅡb/Ⅲa连用，用于紧急或早期侵入性治疗。也可以用于紧急PCI的抗凝治疗。对于肾功能不全（GFR30ml·min-1·1.73m-2）的患者，推荐使用阿加曲班，其经肾脏排泄少，主要经肝脏代谢，胆汁排泄。达比加群--直接凝血酶抑制剂2008年上市DabigatranXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaIIFibrinFibrinogen达比加群优点•口服•固定剂量（qd)•疗效及安全性与依诺肝素相似•无须调整剂量，无须常规凝血功能监测•无食物或药物相互作用不足•无特异性拮抗剂•严重肾功能损害患者（肌酐清除率30ml/分钟）禁用口服给药初级止血影响不大可预期疗效剂量固定无需常规监测拮抗剂食物/药物相互作用不大不诱发HIT华法林维生素K普通肝素鱼精蛋白LMWH鱼精蛋白？磺达肝素√/？抗IIa√/？抗Xa√出血风险-ADR•抗凝血药物•抗血小板聚集药物可以导致凝血功能障碍的药物还有那些？抗凝血机制抗菌药物减少血小板大部分抗菌药物注1抗血小板聚集拉氧头孢、头孢米诺钠、头孢他啶、头孢克肟、头孢布烯注2抑制肠道菌群，减少维生素K吸收所有头孢菌素类药物注3，氯霉素及甲砜霉素（长期口服可抑制肠道菌群，使维生素K合成受阻）。干扰维生素K循环、阻抑凝血因子生成头孢哌酮、拉氧头孢、头孢孟多、头孢甲肟、头孢美唑、头孢米诺、头孢替安、头孢匹胺、头孢唑啉、头孢曲松注4凝血酶原时间延长等其他机制青霉素G（大剂量使用时）、哌拉西林、阿莫西林、头孢噻吩（大剂量一日300mg/kg，减量至200mg/kg时，症状消失）、头孢噻肟、头孢吡肟、亚胺培南西司他丁、克拉霉素、环丙沙星、洛美沙星（纤维蛋白溶解增多，引起止血障碍）、莫西沙星（凝血因子Ⅱ减少）。•注1：无血小板减少不良反应的抗菌药物有：头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢丙烯（国外报道凝血酶时间延长）、头孢他美酯（血小板增多）、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素、大观霉素、依替米星、红霉素、乙酰螺旋霉素、罗红霉素、环酯红霉素、磷霉素、多粘菌素、去甲万古霉素、诺氟沙星、左氧氟沙星、芦氟沙星、依诺沙星、替硝唑、奥硝唑、呋喃妥因、克霉唑、益康唑、伊曲康唑、伏立康唑、制霉菌素、利巴韦林、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、帕尼培南-倍他米隆等。影响血小板的抗病毒药物：阿昔洛韦（血小板减少性紫癜、弥散性血管内凝血、血小板减少）、更昔洛韦和伐昔洛韦（血栓性血小板减少性紫癜）最为严重。•注2：7位碳原子的取代基中有COOH基团的头孢菌素有阻抑血小板凝集功能，但影响较轻。•注3：长期应用时，作用尤为明显。•注4：具有N-甲基硫化四氮唑侧链的头孢菌素可与维生素K竞争，从而阻碍谷氨酸的羧化，生成不正常的凝血酶而致凝血障碍，引起意外出血。肝肾功能不全、老年病人、营养不良及合并使用其他影响凝血作用的药物（如华法林）时，影响较为显著。以上药物中以头孢哌酮、拉氧头孢影响凝血功能较为严重。•注5：大环内酯类、喹诺酮类、甲硝唑、奥硝唑、替硝唑、硝酸咪康唑、酮康唑、氟康唑、伏立康唑等抗菌药物可以抑制肝药酶，增加华法林的血药浓度，与华法林合用时，增加华法林的抗凝作用。•参考文献：四川美康医药软件研究开发有限公司《药物临床信息参考》及陈新谦，金有豫，汤光.《新编药物学》第15版。麻醉药物对凝血功能的影响•1.局麻药物可以抑制血小板聚集，抑制凝血功能。•利多卡因布比卡因•2.静脉麻醉药•异丙酚•3.吸入麻醉剂•氟烷人工胶体液•羟乙基淀粉•聚明胶肽中药注射剂•疏血通注射液•丹参多酚酸盐（出血倾向者）