浅谈抗菌药物的应用

浅谈抗菌药物的应用房洁合理应用抗菌药物的三个要素•对临床微生物学的了解•对抗菌药物的了解•对机体生理﹑病理﹑免疫状态的了解•微生物的认识•抗生素的认识•合理应用抗生素病原微生物•人类与微生物共同生活、相互依存、相互对抗。•千分之一左右的微生物过度繁殖，引发疾病-病原微生物•抗菌药物问世之前，感染疾病肆虐。1.公元前117年霍去病-鼠疫2.公元540-750年鼠疫大流行欧洲近一半人3.十四世纪，鼠疫，5年间2500多万人4.16世纪后期大流感流感病毒欧洲1/5人口5.1793年美国费城黄热病流行黄热病病毒数月间就有5000人死亡微生物的认识•三人的伟大成就,人们认识了感染的元凶——细菌等各种微生物病原微生物检查技术科赫丹麦医生及细菌学家革兰（HansChristianJ.Gram）1.第一次发明了细菌照相法。先将细菌干燥固定，再用甲基蓝进行染色，然后为他们照相。2.使用盖玻片制备了永久装片。3.使用无菌的土豆片做为固体培养基，同时尝试用明胶，将其加入到培养基中。混合的培养基被倒在玻璃平皿上并让其凝结成胶。平板技术被用于从平板表面的菌落分离细菌的纯培养。•发明了一种细菌鉴别的染色方法——革兰氏染色法。革兰氏染色属复染法，即将标本固定后，先用龙胆紫染色，加碘液媒染后用酒精脱色，再用稀释复红复染。染色后除可以看到细菌形态外，还可将细菌分为两大类，即不被酒精脱色而保留紫色者为革兰氏阳性菌，被酒精脱色复染成红色者为革兰氏阴性菌。革兰氏染色原理可能与细菌所带核糖核酸、细菌壁结构通透性、等电点等因素有关。•“保持床铺清洁，室内通风，多引流质，树叶是最常见的医嘱。虽然放学疗法依然是治疗肺炎的经典措施，但是我们目前大多数用于疾病后期。不过对于体质健壮而热度又高的患者，似乎早期放血治疗效果更好。”•-------欧斯勒（WilliamOsler)《内科学原理与实践》1907•微生物的认识•抗生素的认识•合理应用抗生素抗生素的认识•历史•分类•作用机制•药代/药效学•不良反应•细菌耐药机制历史-1.抗生素的雏形-霉•《左传》(公元前597年)记载说:“叔展曰:有麦曲乎?日:无。...河豚腹疾奈何?”麦曲可以治疗消化系统的疾病。•数世纪前,欧洲、南美洲发霉的面包、玉蜀黍等来治疗溃疡、肠道感染、脓疮。历史-2.伟大的开始1.青霉素2.磺胺3.链霉素多马克（德1939）瓦克斯曼（(美1952）弗莱明（美1945）历史-3.疯狂的淘菌•1.金霉素-1945第一个四环素类，金黄色链霉菌•2.头孢菌素-1948萨丁岛排水沟的顶头孢，伤寒杆菌•3.红霉素-1949第一个大环内酯类红色链霉菌•4.喹诺酮-1920奎宁；1934氯喹、萘啶酸；抗生素的分类•内酰胺类–青霉素类–头孢菌素类–头酶素类–碳青霉烯类–单环内酰胺类•氨基糖甙类•喹诺酮类•大环内酯类•多肽类•四环素类•氯霉素类•利福霉素•磺胺类抗生素的作用机制1.阻断细胞壁的合成3.损伤细胞浆膜，影响通透性如B内酰胺类、万古、如多粘菌素、两性霉素和制杆菌肽霉菌素5.阻断RNA2.阻断核糖体蛋白合成DNA的合成4.影响叶酸代谢如氨基糖苷类、四环喹诺酮类、利福平如磺胺类、异菸肼、素、红霉素和氯霉素阿糖腺苷、新生霉素乙胺丁醇甲硝唑药代动力学和药效学•药代动力学：药物吸收，分布，代谢，排泄•药效学：药物对机体的作用•时间依赖型（％TMIC〕：β－内酰胺类，大环内酯类•浓度依赖型（AUC/MIC比率〕：AGS,FQ–这些参数可用于计算具有最佳药效的给药方案抗菌药物药代/药效动力学的临床意义Pharmacokinetics(PK)：在一定的给药条件下，反映抗菌药物在体内吸收、分布和消除过程的参数，可表示为随时间而变化的组织和体液中的药物浓度。Pharmacodynamics(PD)：反映血药浓度与药理、毒理作用之间的关系，包括血药浓度与抗菌作用的关系。PK/Pd的结合：可以反映随时间而变化的抗菌药物的抗菌作用。常用药代/药效动力学参数及其单位参数中文名T＞MIC血药浓度超过最低抑菌浓度的时间Cmax:MIC血药浓度峰值与最低抑菌浓度之比AUC:MIC药时曲线下面积与最低抑菌浓度之比（AUIC）TimeMICTimeMIC抗生素浓度MIC1Time(100%)TimeMIC=血清中抗生素浓度高于MIC的时间段,用%表示B-内酰胺类(青霉素头孢菌素安曲南碳青霉烯类)克林霉素大环内脂类红霉素克拉霉素TMP/SMzMIC230%50%抗生素血药浓度MIC时间曲线下面积另一类抗菌素：24－hrAUC/MIC决定预后24-hrAUC/MIC氟喹诺酮类氨基糖甙类抗生素后效应（PAE）•对革兰阳性细菌–大多数b-内酰胺类抗生素和许多其他抗生素均具有约1〜2hr的PAE•对革兰阴性细菌–大多数b-内酰胺类抗生素的PAE可以忽略–氨基糖苷类和氟喹诺酮类抗生素具有≥2hr的PAE药敏试验的方法学•半定量…纸片扩散法(抑菌圈直径)•MIC法：–稀释法(肉汤、琼脂)–自动化仪法–抗生素连续梯度法(Etest)–流式细胞仪药敏试验方法1（纸片扩散法〕•材料：浸有一定Abs的干燥的圆滤纸片•步骤：制备菌悬液－涂平板－贴纸片－孵育－卡尺测量抑菌圈直径－判定R、I、S•优点：选药灵活、便宜、一个平皿可测多个药•缺点：影响因素多–适用于快生长菌、部分苛养菌药敏试验方法2－肉汤稀释法48163264128256ug/ml混混清抗生素倍比稀释，种菌105CFU/ml，孵育35℃，16-20h，判读抗感染药物的不良反应•毒性反应•神经系统1.中枢神经损害2.神经肌肉结头阻滞3.周围神经炎4.精神症状•肾•肝•血液•其他•过敏反应1.过敏性休克、2.药物热、3.皮疹、4.血清病样反应、5.血管神经性水肿等•二重感染•细菌耐药性的产生和扩散细菌耐药机制•细菌耐药1.1945年弗莱明的预言：在不久的将来,青霉素就将在世界普及。缺乏药品知识的患者很容易会减少剂量,不足以杀灭体内所有的细菌,从而使细菌产生耐药性。2.现状•医生要明白抗生素谨慎使用的原因，必须先要了解细菌对环境适应的机制2019/11/2727细菌耐药固有耐药•细菌染色体基因决定的，代代相传的天然耐药性。1.铜绿假单胞菌、卡他莫拉菌对磺胺类2.革兰阴性菌对糖肽类抗生素获得性耐药•指细菌在接触抗生素后，基因自发性突变或产生新的基因编码，使本身具有抵抗抗生素而不被杀灭的能力抗生素抗性机制一、基因突变二、生物化学机制•点突变•结合•转导•转化•降解或修饰抗生素1.β-内酰胺酶•减少细菌内的抗生素浓度1.干扰抗生素的膜通道2.流出泵的作用•抗生素靶点的改变1.细胞壁前体的改变结合端改变，从而不能结合；2.靶酶的改变PBP数量的减少或者亲和力降低；3.核糖体结合位点的改变•微生物的认识•抗生素的认识•合理应用抗生素抗生素治疗的基本策略1.明确患者是否有感染2.进行合理预测病原体部位、常见致病菌3.掌握自己医院或社区的敏感抗生素4.了解抗生素药理学5.考虑重要的宿主因素6.尽可能不联合使用药物7.3天内改用窄谱抗生素鉴别诊断是选择抗生素的基础；感染性疾病必备的条件感染严重程度的判断1.病原体2.感染途径3.感染部位4.感染的临床表现全身、局部辅助检查WBCC反应蛋白PCT•“重锤猛击”的概念•重症感染：先有感染，在感染的基础上造成器官功能障碍（神智改变、肾衰竭、呼吸衰竭、凝血功能障碍、肝功能障碍等）或低血压；•重症：重症患者，主要矛盾不是感染，选择抗生素前应注意的问题•是否有指征•是否采集了标本，留取了必要的培养•最可能的感染部位及致病菌•如果有多种选择何者最佳（药代动力学、抗菌谱、副作用、性价比）•是否联合用药•最佳给药途径、剂量•培养回报后，是否需调整•疗程及耐药性•病人情况宿主因素•疾病史•用药史（包括不良反应）•基础免疫状态•肝肾功能•特殊人群（老年人、儿童和婴幼儿、妊娠和哺乳期妇女以及合并用药的情况）尽可能不联合使用药物•多种药物联合使用可能相互拮抗而不是协同•联合应用抗生素增加副作用风向•增加治疗成本并增加错误给药的风险•增加高耐药菌感染的风险抗生素的联合用药指征：–病原菌尚未明确的严重感染–单一抗微生物药物不能控制的混合感染–单一抗微生物药物不能控制的败血症和感染性心内膜炎等严重感染–联合用药可延缓耐药菌的产生3天原则•持续使用广谱抗生素3天，能彻底改变宿主的定植菌，出现选择性耐药菌。因此，3天后应合理应用抗生素，可以根据培养和革兰染色的结果选择窄谱抗生素，以治疗特异菌的感染；•抗生素不能替代洗手；•抗生素不能替代无菌操作；•抗生素不能替代引流和清创；•抗生素不能作为鉴别诊断的工具；一场没有硝烟的战争•研究开发一种抗生素10-12年，一代耐药菌的产生需要2年，胜算多少？总结•合理应用抗生素，是每一位临床医生应尽的职责；•明诊断、知病原、知药物、知患者是关键。