2019-多发性骨髓瘤的治疗目标PPT课件-文档资料

多发性骨髓瘤的治疗目标：—控制（control)或治愈（cure)?邱录贵中国医学科学院血液病医院淋巴瘤&骨髓瘤中心如何认识CR•目前CR的定义和局限•CR与长期疗效的相关性•CR与疾病生物学特性拟回答问题:MM的治疗目标，我们是否均应尽可能追求获得CR，从而转化为延长PFS和（或）OS？获得CR是否是治疗的终点？初治患者传统化疗的缓解率欠佳研究病例方案CR/nCRCR+PR干细胞采集参考文献Rajkumar100Dex0%50%YesJCO2019Goldschmidt203VAD3%63%YesASH2019Rifkin97DVd3%43%YesCancer2019IFM90100VMCP5%52%Yes/NoNEJM2019Palumbo126MP7%48%NoLancet2019SWOG研究：传统化疗低CR率和评价标准未显示治疗反应与疗效相关Durie,etal.JCO,2019,22:1857ASCTvs传统化疗(CC)：显著提高CR率，可能改善PFS和/或OSHarousseauJL,AttalM，andAvet-LoiseauH.Blood,2009,114(15):3139新药诱导治疗：进一步提高治疗反应率和CR率传统化疗时代和ASCT:CR的重要性•IFM90:移植vs.常规治疗–获得CR+VGPR患者OS更好-AttalNEJM2019•IFM94:一次vs.双次移植–OS与患者获得最大疗效相关-AttalNEJM2019•TotalTherapyI&II:–获得CR患者OS更好-BarlogieNEJM2019andBlood2019•ECOG9486:VBMCPvs.VBMCP+IFN–获得CR患者OS更好(5.1vs3.3yrs,p0.0001)-KyleCancer2019IFM：CR+VGPR影响疗效EFSP=0.0007p=7.105IFM99doubleASCTCR+VGPR:44002501,5007501,0001,2505001,7502,0002,2500.00SurvivalDistributionFunction1.000.750.500.25PR:290OSp=7.105CR+VGPR:44002501,5007501,0001,2505001,7502,0002,2500.00SurvivalDistributionFunction1.000.750.500.25PR:290IFM-90•5年OS–72%--CRorVGPR–39%--PR–0%--PRAttal,etal.HematolOncolClinNorthAm2019;1:133–146HarousseauJL,MoreauP.JClinOncol,2009,27（34）：5720•668例病人接受TotalTherapy2方案治疗•以严格的CR判定标准，取得CR者有更长的4年OS及EFS•但是，PR与PR之间的结果无显著差异Tricot,Getal.ASHAbstract936,2019.TT2:CR的重要性ASCT后治疗反应与生存密切相关（长期随访）•西班牙GEM和PETHEMA研究344例1989-2019年间ASCT治疗的患者•中位随访长达12.5年（至2019.2）•CR者的PFS和OS均优于nCR(P=0.002和P=0.01)和VGPR(P=0.003和P=0.0001)者，而nCR和VGPR者间的PFS(P=0.9)和OS(P=0.2)无差别•获得CR者12年的生存高达35%，而nCR、VGPR和PR者分别为22%、16%和16%•各组的中位PFS分别为47、30、27和23个月，OS为91、56、55和43个月•OS和PFS平台出现在11年后•35%CR组患者和11%nCR+VGPR+PR患者17年仍生存；其中CR组无复发，后者2例复发•取得CR是生存率最重要的预后因素•CR患者有“治愈”的可能ASHAnnuMeetAbstr2009;114(22):1811Blood,2019,118:529-535Harousseau,J.-L.etal.Blood2019;116:3743-3750VISTA：CR与TTP和TNT相关TTP：至疾病进展时间,TNT：至下次治疗时间，1175例老年患者分析：新药治疗获得CR与PFS和OS密切相关GayFetal.Blood2019;117:3025-3031Survivalcurvesaccordingtoresponseinpatientsolderthan75years.(A)PFSinpatientsolderthan75yearsachievingCR,VGPR,andPR.(B)OSinpatientsolderthan75yearsachievingCR,VGPR,andPR.GISMM-2019MPvsMPT/331例,theDutch-BelgianCooperativeTrialGroupforHematologyOncology(HOVON)MPvsMPT/344例,andtheGIMEMAMM0305VMPvsVMPT-VTphase3trials/511例PFSOSLandmarkanalysisofPFSLandmarkanalysisofOSIFM992019/01:诱导治疗后获得VGPR与PFS相关MoreauPetal.Blood2019;117:3041-3044(A)AchievementofVGPRafterinductiontherapyversusnotherapy;(B)achievementofVGPRafterinductionversusafterhigh-dosetherapy;(C)achievementofVGPRafterinductioninVADandbortezomib-dexamethasonearmsversusnoinduction;(D)ISSstages2and3,bortezomib-dexamethasoneinductionversusVAD;(E)poor-riskcytogenetics,bortezomib-dexamethasoneinductionversusVAD;(F)achievementofVGPRafterinductioninISSstages2and3versusnoinduction;(G)achievementofVGPRafterinductioninpoor-riskcytogeneticsversusnoinduction.目前CR的定义Harousseau,J.-L.etal.Blood2009;114:3139-3146检查优点局限骨髓穿刺涂片•简便•便宜•浆细胞侵犯程度低估（易稀释、侵犯的不均一性）骨髓活检•简便、便宜•更能准确反映侵犯程度，尤其是穿刺图片失败时是必需的•疼痛血清、尿蛋白电泳•简便、便宜•M蛋白检测的敏感性:0.2-0.6g/L•24小时尿的收集常常不完全免疫固定电泳•M蛋白检测:0.12–0.25g/L•简便•非定量•费用较蛋白电泳贵FLC•判断sCR的指标•适合用于轻链性骨髓瘤•寡分泌/不分泌型MM的治疗反应分析•敏感性未高于免疫固定电泳•费用较免疫固定电泳贵骨髓免疫组化/荧光•判断sCR的指标•可识别克隆性浆细胞•费用贵于骨髓形态/病理检查骨髓免疫表型（多参数流式）•敏感性高(10–4)•价格高,•实验室要求高骨髓分子学检测（ASORQ-PCR）•目前敏感性最高的检测(可达到10–6)（ASO:等位基因特异性寡核苷酸）•费时、价格高•实验室要求高影像学(MRI,PET)•可检测不分泌肿瘤团块•反应全身状况•价格贵•PET尚不普及各种检查方法的比较Harousseau,J.-L.etal.Blood2009;114:3139-3146sCR的临床意义意义说明快速识别治疗是否获得缓解在完整的Ig水平降低前数周游离轻链水平浓度即降低评估残留疾病的敏感性更高即使免疫固定电泳为阴性，游离轻链水平仍可能持续异常剂量减少在减量或者提前中断治疗之后评价疗效是否充分早期复发标志物在免疫固定转变为阳性之前数月可识别是否复发识别游离轻链逃逸定期监测游离轻链可检测是否存在游离轻链逃逸预后价值有研究表明基线游离轻链对于新诊断的进展型MM具有预后意义，获得sCR的MM患者延缓疾病复发，生存预后更佳1NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology™MultipleMyeloma.V1.20192.JagannathS.ClinLymphomaMyeloma.2019;7(8):518-523.3.DispenzieriA,etal.Blood.2019;107(8):3378-83.4.DurieBG,etal.Leukemia.2019Sep;20(9):1467-73.sCR患者总体生存期更长欧洲骨髓瘤网络：多参数流式细胞检测(MFC)Haematologica,2019,93:431免疫学反应(IR)较CR/sCR更好预测PFS和TTPJClinOncol.2019Apr20;29(12):1627-33.MFC在SCT患者Blood.2019Nov15;112(10):4017-23对比IFE/FCM/PCR24例GEM-PETHEMAIFE/FCM/PCR(+)者分别为10/11/17例FCM/PCRMRD检测均有较好的预测价值Haematologica,2019,90:1365ASCT后VTD巩固治疗获得PCR检测分子学阴性与生存相关ASH2009Abstract960theconventionalradiographyofthepelvis(A)showednoosteolysis,whiletherewereseveralfocionSTIR-weightedMRIimageswiththelargestintheleftischium(B),and2focionFDG-PET/CTimaging(C)withthelargestagainintheleftischiumwithamaxSUVof4.1PET/CT较传统影像学敏感性高TT2:WB-MRI治疗前病灶和治疗后反应与生存相关JCO,2019,25:1121意大利Bologna研究：PET/CT在初诊、诱导治疗后及ASCT后的检查与生存相关Zamagni,etal.Blood,2019,118:5989-5995目前CR及MRD检测存在局限性•目前CR的疗效判断标准依据于免疫固定电泳阴性和骨髓中浆细胞比例＜5%，其远非达到最佳•结合血清游离轻链比值正常和免疫组化无克隆型浆细胞存在的严格的CR(sCR)标准虽然更进一步，但并未增加检测的敏感性•更加敏感的方法，如多参数流式细胞和RT-PCR检测；敏感性可达到10-4~10-5，高于免疫组化方法至少两个对数级，可以定义为免疫表型和分子生物学缓解•相比较急性白血病，MM骨髓不均一侵犯的模式和髓外侵犯的发生局限了骨髓检查的精确性JesusF.San-MiguelandMaria-VictoriaMateos.Hematology2009:555-565.新药时代MM的治疗模式初发诱导治疗+新型药物移植年龄≤65岁非移植年龄65岁•常规化疗+新型药物–Bort+Dex,PAD–Len+Dex–TD,VTD•治疗目标：CR•SCT作为巩固治疗的手段•MP+新型药物–MPT–MPV–MPR•治疗目标：CR注：Lenalidomide尚未列为一线治疗用药新药时代反应深度与疗效密切相关•美国Mayo临床医学中心•应用免疫调节药物(IMiDs)诱导治疗后获得CR的患者在ASCT后无维持治疗•中位随访70个月时肿瘤进展时间(TTP)尚未达到(71%维持CR),88%的患者存活•优于获得CR后未行ASCT的患者(中位随访51个月，55%的患者进展，71.7%的患者存活)•表明ASC