IL-6的研究进展

医学免疫学期中论文白细胞介素-6及与其相关疾病的研究进展第1页厚德远志笃学创新河北北方学院白细胞介素-6---与其相关疾病研究进展综述河北北方学院基础医学院10级临床医学本科七班金小乐（201051068）孔超敏（201051070）刘海珍（201051078）王亚红（201051067）2012年5月1日医学免疫学期中论文白细胞介素-6及与其相关疾病的研究进展第2页白细胞介素—6及与其相关疾病的研究进展【摘要】白细胞介素-6(Interleukelin-6,IL-6)是具有多种生物学活性的细胞因子,也是机体复杂的细胞因子网络中的关键因子,它可以调节其他细胞因子的作用[1],在发生炎症、坏死或由于肿瘤细胞抗原刺激免疫细胞分泌IL-6增高等情况下,血清中IL-6增加，过量表达IL-6往往与某些疾病相关(Keto等,1997)。由于IL-6所具有的广泛的生物学活性和潜在的临床应用前景,受到广泛关注,从发现至今国内外学者对其结构、生物学特性、作用机制及临床应用等做了大量研究,根据已有参考文献我们仅就近几年来对IL-6的生物学活性与其相关疾病的研究进展及应用前景作一综述。【DIGEST】IL-6isakindofcytokinewhichhasvariousofbiologyactivityandakeycytokineofbody’scomplicatedcytokinenetwork.IL-6canaccommodateothercytokines’affection.InflammationnecrosisandneoplasmcanmotivateimmunecellstoexcreteIL-6.TheoverexpressionofIL-6isrelatedtomanydiseases.BecauseIL-6’swildbiologyactivityandpotentialapplicationprospectattractmoreandmoreattention.Accordingtothepresentdocuments,wejustmakeansolutionaboutthestudyprogressandapplicationprospectofIL-6inthepastfewyears.【关键词】白细胞介素-6白血病冠心病高血压病慢性阻塞性肺气肿肿瘤展望【Keyword】IL-6leukemiacoronaryhypertensionCOPDneoplasmprospect白细胞介素-6是近年来研究较多的一种多功能细胞因子,主要由单核巨噬细胞、内皮细胞及淋巴样细胞产生,是一种多效应细胞因子,IL-6主要以自分泌或旁分泌方式发挥效应,在免疫应答、急性期反应、造血调节中发挥重要作用，医学免疫学期中论文白细胞介素-6及与其相关疾病的研究进展第3页它可激活靶基因,不仅可作为造血源细胞、B细胞、T细胞、破骨细胞、内皮细胞等的分化和生长因子,而且对外周和中枢神经系统的神经细胞的生长、分化、再生和降解起到了非常重要的作用(Heinrich等,1998)。另一方面,过量表达IL-6往往与某些疾病相关(Keto等,1997)。[2]一、白细胞介素-6的结构与生物学作用白介素-6最早于1980年被Weissen-bach发现,是一种分子量为21kD的糖蛋白,人IL-6基因定位于第七号染色体上,有5个外显子和4个内含子,其前体肽有212个氨基酸,其中1-28位氨基酸是其前导肽,成熟肽由184个氨基酸组成。基因的启动子部分含有重要的转录控制元件,包括NF-KB和AP1等。[3]IL-6与细胞膜受体复合物相连接,该受体复合物是由可溶性的IL-6连接蛋白(IL-6R)和糖蛋白gp130组成。IL-6/IL-6R复合物诱导2分子gp130形成同型二聚体,从而引起细胞间的信号传递(包括转录因子NF-IL-60的激活)。白细胞介素-6的生物学作用：①免疫调节作用:IL-6可促进B细胞增生分化和分泌抗体。②急性相反应:IL-6作为肝细胞刺激因子，诱导肝细胞合成急性相反应蛋白。③抗瘤效应:IL-6可直接或间接增强自然杀伤细胞(NK细胞)及毒性T细胞的杀瘤活性。④其他作用:IL-6也可以促进血细胞的发育，有促进造血的功能。循环的和局部的IL-6的产生将导致前血栓形成的状态，可诱导血小板衍生生长因子、成纤维细胞生长因子、肿瘤坏死因子、巨噬细胞集落刺激因子等表达，促进平滑肌细胞增生。[4]趋化、活化中性粒细胞和单核细胞;促进血管内皮细胞表达黏附分子和其他炎症递质,增强局部的炎症反应;促进血管内皮细胞释放第Ⅲ凝血因子,启动凝血过程;干扰脂质代谢和介导细胞凋亡;直接促进骨髓造血,增加血小板数目和活性;IL-6可刺激基质降解酶的合成,侵蚀斑块内的基质,从而导致不稳定斑块破裂。[5]二、白细胞介素-6的病理生理学已有证据提示IL-6的失调产生与临床诸多疾病的发生和转归密切相关。1.IL-6与冠心病的相关性冠心病作为一种炎症性疾病,已经证明低程度的慢性炎症贯穿了动脉粥样硬化的各个阶段,其发生是环境因素和遗传因素相互作用的结果。从循环中细胞对动脉内层的浸润到斑块纤维帽的脆性增加,以及最终导致斑块的破裂出现急性冠医学免疫学期中论文白细胞介素-6及与其相关疾病的研究进展第4页脉综合征(ACS),炎症在冠状动脉性疾病(CAD)的发生发展中起了关键性的作用。IL-6作为冠脉斑块炎症事件重要的局部和循环标记物,在CHD发生中的作用可能比CRP更重要,IL-6基因是CHD发病的重要候选基因之一。[6]IL-6与冠心病的发生IL-6经内质网/高尔基体途径分泌出胞后,与相应受体结合而发挥作用。Ridker的一项前瞻性研究发现看上去健康但日后发生心肌梗死的男子的血浆IL-6水平明显较高。急性心肌梗死(AMI)和不稳定型心绞痛(UAP)患者血液循环中的IL-6水平均升高,与动脉粥样硬化的不稳定性有关;冠状动脉介入术后患者冠状窦IL-6浓度升高,与冠状动脉再狭窄密切相关。在血浆IL-6水平与冠状动脉造影结果相比较中[7],对冠状动脉病变程度进行不同分级、分层,结果显示IL-6水平在冠状动脉重度病变,单支、双支、三支病变及Gensini积分不同分层者间差异有统计学意义(P0.05)。将IL-6水平与临床诊断相比较,对照组与急性心肌梗死、不稳定型心绞痛和稳定型心绞痛(SAP)者间均有统计学意义(P0.01)。IL-6对冠心病的可能作用机制IL-6介导的白细胞黏附增加促进斑块的不稳定性,削弱斑块处的纤维帽,加速斑块裂隙,最终导致斑块破裂、血栓形成,临床表现为急性冠脉综合征;另外IL-6诱导血管紧张素Ⅱ产生,导致血管内皮功能障碍,血管肥厚,此过程发生在冠状动脉可致冠心病。AMI和UAP是一个慢性炎症的急性恶化过程,冠状动脉病变处单核-巨噬细胞激活,表达大量的IL-6。有研究结果显示[8],AMI组、UAP组及稳定型心绞痛组患者血清可溶性IL-6均较正常对照组高,表明IL-6很可能参与了冠心病发病过程。并且,AMI组和UAP组的血清IL-6明显高于SAP组,提示可溶性IL-6与冠心病的病情严重性密切相关。AMI组与UAP组血清可溶性IL-6浓度相似,其原因可能为两者的病理生理基础相似,均有斑块不稳定、破裂和(或)血栓形成。[5]2.IL-6与白血病白血病是造血系统的一种恶性增殖性肿瘤,多个研究已证实IL-6R可以诱导白血病细胞的增殖和分化,参与白血病的发病过程。Haura等[9]研究发现,血液肿瘤疾病患者血清IL-6水平明显升高与肿瘤细胞自分泌有关。Ve—sely等[10]研究表明,IL-6可影响多种AML细胞的生长与分化。Arikan等[11]认为IL-6是细胞凋亡抑制因子,其可抑制白血病细胞的凋亡。Duan等[12]观察到IL-6表医学免疫学期中论文白细胞介素-6及与其相关疾病的研究进展第5页现出更明确的抗凋亡效应,即细胞在撤去IL-6后大量凋亡。Isomoto等[13]研究证实IL-6通过抑制STAT3信号系统的瀑布效应可下调骨髓细胞白血病-1基因的转录。有研究认为IL-6在急性白血病患者血清中含量比正常人明显升高,病情缓解后则下降[14],这提示血清中IL-6的含量变化可以作为白血病判断疗效、估计预后的一个参考指标。[15]3.IL-6与高血压病高血压病是人类最常见的心血管疾病之一，是危害人类健康德尔主要疾病。高血压是以体循环动脉血压持续升高为主要特点的临床综合征[16]。IL-6可通过以下机制影响高血压的发生发展:升高血管平滑肌细胞内钙离子浓度，引起血管收缩;使白细胞流变学特性发生改变，易豁附于血管内皮细胞，增加血管阻力;升高血管紧张素11及其受体水平，收缩外周阻力血管，引起血压升高;IL一6除可直接影响血压外;还与性别、肥胖、糖尿病、血儿茶酚胺等多种高血压危险因素有关;它们可协同促进高血压的发生和发展。[17]4.IL-6和慢性阻塞性肺气肿（COPD）IL-6是构成COPD气道炎症的复杂的炎症细胞、细胞因子网络的重要的组成成分，能促进、加速局部炎症的发生发展，最终导致气道结构的重塑和气道阻塞的形成。[18]COPD的患者肺组织中存在明显的气道重塑，多表现在小气道黏液化生，气道平滑肌组织增生，气道壁的纤维化，炎症细胞在气道、肺血管、肺实质的浸润［19］。目前大量研究发现IL-6水平增高是最早出现的感染指标，比常规的C反应蛋白要提前很多。IL-6含量升高表明体内组织感染或有损伤［20］。Charles等应用IL-6转基因小鼠研究发现IL-6过度表达导致肺泡腔扩大，气道上皮下纤维化，气道壁增厚及气管周围单核细胞浸润等气道重塑现象，提示IL-6参与肺气肿的气道重塑过程。Schols等发现IL-6参与了COPD患者的全身性炎症反应，是介导机体炎症反应的重要细胞因子[5]。5.白细胞介素6与肿瘤的研究进展血清IL-6水平在一些实体肿瘤患者体内会升高，包括胰腺癌、胃癌、肾细胞癌、卵巢癌和肉瘤，在肿瘤的微环境中，肿瘤细胞并不是IL-6水平提高的唯一原因，成纤维细胞、炎性细胞分泌的IL-6可以通过旁分泌机制作用于肿瘤细胞，在实体瘤、乳腺癌黑色素癌、膀胱癌和前列腺癌中，IL-6通过帮分泌、自医学免疫学期中论文白细胞介素-6及与其相关疾病的研究进展第6页分泌刺激中肿瘤生长，特别对于肿瘤细胞和入侵潜能有重要作用，肿瘤细胞的这种入侵潜能在肿瘤庄毅的早期其关键作用。[21]Billingsley等研究表明在肿瘤微环境中,宿主巨噬细胞可以被激活,产生炎症性细胞因子TNF,局部的TNF又可刺激巨噬细胞产生IL-6,而局部的IL-6又可以参与到肿瘤微环境并作用于肿瘤,这可能是肿瘤发生发展的机制之一。在肿瘤细胞中,依靠正调节抗凋亡和促血管形成蛋白,IL-6能促进肿瘤的生长;在鼠类实验中已证实IL-6的抗体可终止肿瘤的生长[7]。近年来大量实验证实IL-6及其受体的异常表达与肿瘤的发病相关,并与肿瘤的诊断、预后及治疗相关联。IL-6与多种疾病都密切相关,其与肿瘤的关系受到越来越多的关注,多种恶性实体瘤细胞的生长有赖于自分泌IL-6的存在,IL-6通过以下途径促进部分肿瘤的生长:IL-6→IL-6受体→肿瘤细胞;IL-6→VEGF→肿瘤血管形成;IL-6→基因→STAT→肿瘤等。通过干扰其中任一环节,都有可能抑制肿瘤形成,对肿瘤的预防和治疗提供新的途径。[22]6．IL-6与其它疾病IL-6能较好地鉴别诊断重症急性胰腺炎和轻症急性胰腺炎；[23]男性不育症患者精浆IL-6含量显著高于正常对照组，鉴别男性不育症患者精浆中IL-6在诊断及治疗上有指导意义；[24]IL-6也能较好地鉴别下尿路感染和肾盂肾炎；[25]在40例重症合并感染患者中20例死亡，血清IL-6水平较生存病例高；[26]IL-6是监测肾移植早期排斥反应的最敏感指标，等等。三、白细胞介素-6的研究展望白细胞介素-6作为一种具有多种生物学活性的细胞因子，国内外研究者对其进行了大量的研究并取得了一些成果：IL-6的分子结构已经明确，基因表达初步形成