中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(2018版)

中国实用外科杂志2018年7月第38卷第7期指南与共识DOI:10.19538/j.cjps.issn1005-2208.2018.07.03中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（2018版）中华医学会外科学分会胃肠外科学组中华医学会外科学分会结直肠外科学组中国抗癌协会大肠癌专业委员会中国医师协会外科医师分会结直肠外科医师委员会中国医师协会肛肠医师分会肿瘤转移委员会中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会中国临床肿瘤学会结直肠癌专家委员会中国医疗保健国际交流促进会结直肠癌肝转移治疗专业委员会中图分类号：R6文献标志码：A【关键词】结直肠肿瘤；结直肠癌肝转移；诊断；综合治疗Keywordscolorectalneoplasms;colorectalcancerlivermetastases;diagnosis;comprehensivetreatment第一部分诊疗指南肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官，结直肠癌肝转移（colorectalcancerlivermetastases）是结直肠癌治疗的重点和难点之一。15%～25%的结直肠癌病人在确诊时即合并肝转移，另有15%～25%的病人将在结直肠癌根治术后发生肝转移，其中绝大多数（80%～90%）的肝转移灶初始无法获得根治性切除。结直肠癌肝转移也是结直肠癌病人最主要的死亡原因，未经治疗的结直肠癌肝转移病人中位生存期仅6.9个月，肝转移灶无法切除病人的5年存活率＜5%，而肝转移灶能完全切除［或可达到“无疾病证据（noevidenceofdisease，NED）”状态］病人的中位生存期为35个月，5年存活率可达30%～57%。研究表明，有一部分最初肝转移灶无法根除的病人经治疗后可以转化为可切除或达到NED状态。因此，通过多学科综合治疗协作组（multidisciplinaryteam，MDT）对结直肠癌肝转移病人进行全面评估，个体化制定治疗目标，开展相应的综合治疗，以预防结直肠癌肝转移的发生、提高肝转移灶手术切除率和5年存活率。为提高我国结直肠癌肝转移的诊断和综合治疗水平，原国家卫生部临床重点学科项目资助（2008—2010年），中华医学会外科学分会胃肠外科学组和结直肠外科学组、中国抗癌协会大肠癌专业委员会自2008年起联合编写了《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》（草案），以指导我国结直肠癌肝转移的诊断和治疗，并于2010年、2013年先后进行了两次修订。2016年再联合中国医师协会外科医师分会结直肠外科医师委员会、中国医疗保健国际交流促进会结直肠癌肝转移治疗委员会修订了该指南。2018年，编写组进一步与中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专家委员会、中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会、中国医师协会肛肠医师分会肿瘤转移委员会联合，总结国内外先进经验和最新进展修订本指南。注：（1）本指南对结直肠癌肝转移的诊断、预防、外科手术和其他综合治疗提出的建议，请各地医院根据实际情况予以应用。本指南中出现的推荐级别、循证医学证据分类的界定，详见附录1。（2）本指南内容暂不涉及未在中国大陆范围内批准应用的技术和药物。1结直肠癌肝转移的诊断与随访1.1结直肠癌肝转移的定义按照国际共识，同时性肝转移（synchronouslivermetastases）是指结直肠癌确诊前或确诊时发现的肝转移；而结直肠癌根治术后发生的肝转移称为异时性肝转移（metachronouslivermetastases）。本指南为便于诊治策略的制定，将按照“结直肠癌确诊时合并肝转移”和“结直肠癌根治术后发生肝转移”两方面进行阐述。1.2结直肠癌确诊时肝转移的诊断常规对已确诊结直肠癌的病人，除血清癌胚抗原（CEA）及CA19-9检测、病理学分期评估外，应常规进行肝脏超声和增强腹部CT等影像通信作者：许剑民，E-mail：[e-mail]··707中国实用外科杂志2018年7月第38卷第7期学检查筛选及诊断肝脏转移瘤。对于超声或CT影像高度怀疑但不能确诊的病人可加行血清甲胎蛋白（AFP）、肝脏超声造影和肝脏MRI平扫及增强检查（1a类证据，A级推荐），临床有需要时可行肝脏细胞特异性造影剂增强MRI检查。PET-CT检查不作为常规推荐，可在病情需要时酌情应用（2a类证据，B级推荐）。肝转移灶的经皮针穿刺活组织检查仅限于病情需要时应用。结直肠癌手术中必须常规探查肝脏以进一步排除肝转移的可能，对可疑的肝脏结节可考虑术中活检（3a类证据，B级推荐）。1.3结直肠癌根治术后发生肝转移的监测结直肠癌根治术后应对病人定期随访，了解有无肝转移的发生。（1）每3～6个月进行1次病史询问、体格检查和肝脏超声检查，持续2年，以后每6个月1次直至满5年，5年后每年1次。（2）每3～6个月检测1次血清CEA、CA19-9等适当的肿瘤标记物，持续2年，以后每6个月1次直至满5年（1a类证据，A级推荐），5年后每年1次。（3）Ⅱ期和Ⅲ期的结直肠癌病人，建议每年进行1次胸、腹或盆腔增强CT扫描，共3～5年（1b类证据，A级推荐），以后每1～2年1次。对于超声或CT影像高度怀疑肝转移瘤但不能确诊的病人应加行肝脏MRI等检查，并建议在随访过程保持影像学检查方法的一致性。PET-CT不作为常规推荐。（4）术后1年内应进行电子结肠镜检查，若发现异常，须在1年内复查；否则术后第3年复查，以后每5年1次。如果病人发病年龄＜50岁则应适当增加电子结肠镜的检查频度。对于结直肠癌根治术前因梗阻等原因无法行全结肠镜检查的病人，应在术后3～6个月内完成首次电子结肠镜检查（1a类证据，A级推荐）。1.4结直肠癌肝转移灶达到NED后的随访结直肠癌肝转移灶达到NED后，对病人也应进行密切的随访，了解有无肝转移复发。（1）根据术前肿瘤标记物的升高情况，建议术后2年内每3个月随访血清CEA、CA19-9等肿瘤标记物，以后第3～5年内每6个月随访1次（1a类证据，A级推荐），5年后每年1次。（2）术后2年内每3～6个月进行1次胸、腹或盆腔增强CT扫描。临床重大决策时建议MRI平扫及增强扫描，必要时行肝脏细胞特异性造影剂增强MRI检查。以后每6～12个月进行1次，共5年（1a类证据，A级推荐），5年后每年1次。不推荐常规行PET-CT检查。（3）其他随访内容和频次参照结直肠癌原发灶根治术后的随访进行。1.5结直肠癌及其肝转移的相关基因检测1.5.1RAS检测推荐结直肠癌肝转移病人均进行KRAS第2、3、4外显子以及NRAS第2、3、4外显子的检测。RAS基因是否突变不仅有一定的预后意义，更是抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗有效性的重要生物学标记物（1a类证据，A级推荐）。1.5.2BRAF检测推荐结直肠癌肝转移病人进行V600E突变检测，作为预后的评估指标（1b类证据，A级推荐）以及疗效预测，以指导治疗方案选择。1.5.3错配修复基因（MMR）或微卫星不稳定性（MSI）检测推荐结直肠癌病人进行MMR和MSI检测，以便更精准地制定治疗策略。免疫组化检测MMR的蛋白表达（包括MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）。1.5.4UGT1A1检测UGT1A1是伊立替康的药物代谢酶，其基因的多样性会显著影响该酶的活性。非野生型的UGT1A1病人接受伊立替康化疗，可能会增加Ⅲ度以上骨髓抑制以及腹泻的风险。结直肠癌原发灶和肝转移灶的基因状态大多无差别，对于无法获取肿瘤组织进行检测时可考虑液态活检技术。2结直肠癌肝转移的预防2.1结直肠癌原发灶根治性切除术根治性手术是迄今为止结直肠癌最有效的治愈方法，也是预防肝转移发生的重要环节。（1）结肠癌根治性手术范围包括肿瘤全部及其两端足够肠段和周围可能被浸润的组织和器官以及相关系膜、主要供应血管和淋巴引流区，具体手术方式依照肿瘤部位不同而异，但均应遵循完整结肠系膜切除（completemesocolicexcision，CME）原则。（2）直肠癌根治性手术范围应包括肿瘤全部及其两端足够肠段、周围可能被浸润的组织和器官以及相关的肠系膜和淋巴结。直肠中下段的肿瘤应遵循全直肠系膜切除（totalmesorectalexcision，TME）原则。（3）术中发现存在切除范围外的可疑淋巴结，应进行术中活组织检查或切除。2.2结直肠癌确诊时无肝转移（及其他远处转移）的新辅助治疗术前通过新辅助治疗杀灭未被影像学检测到的微小转移灶，可以最大程度地减少根治性手术后的远处转移。2.2.1中低位直肠癌的新辅助治疗（注：高位直肠癌即肿瘤下缘距肛缘12cm者，其新辅助治疗参照结肠癌。）2.2.1.1联合放化疗或放疗建议术前诊断为T3期及以上或任何T分期、淋巴结阳性的直肠癌，在不伴有明显出血、梗阻症状，无穿孔以及其他远处转移等情况时应用。（1）联合放化疗：总剂量45.0～50.4Gy的放疗，采用常规分割剂量（通常每周5d，共5周），并应用以5-FU或卡培他滨为主的化疗。放化疗治疗结束后6～8周行直肠癌根治性手术（1a类证据，A级推荐）。放疗作用于局部使肿瘤降期甚至缓解，化疗可在术前杀灭“微转移灶”预防肿瘤远··708中国实用外科杂志2018年7月第38卷第7期处转移，还能提高放疗的敏感性。（2）单纯短程放疗：也可考虑直肠癌肿瘤部位及淋巴引流区短程（5d）总剂量25Gy的放疗，并于放疗后1周内行根治性手术。短程放疗较联合放化疗更少出现急性的不良反应，但短程放疗不能使肿瘤降期，更适用于可手术切除的Ⅱ或Ⅲ期直肠癌。短程放疗后再手术的晚期并发症发生率较高，应予以重视（2b类证据，B级推荐）。2.2.1.2肝动脉和肿瘤区域动脉联合灌注化疗对于术前分期为Ⅲ期，且不伴有出血、梗阻症状或无穿孔的病人，在有条件的单位可考虑应用。5-FU（或其前体药物）并可联合奥沙利铂，经肝动脉、肿瘤区域动脉分别灌注，化疗后7～10d施行根治性切除术。目前的临床研究表明，该方案虽不能使肿瘤明显降期，但对Ⅲ期结直肠癌病人有预防肝转移的作用，建议在有条件的单位开展，不作为常规推荐。2.2.2结肠癌的新辅助治疗结肠癌的新辅助治疗尚无明确的循证医学证据，对于术前判断为Ⅲ期的病人可考虑行肝动脉和肿瘤区域动脉联合灌注化疗，以减少肝转移的发生，不作常规推荐。2.3无转移结直肠癌病人术中门静脉化疗、腹腔化疗对于该治疗方案的探讨目前有了一些令人鼓舞的数据，如能联合术后辅助化疗，将可以减少肝转移的发生。但这一结果仍须进一步临床研究证实，故不作为常规手段推荐，临床研究可关注。2.4非转移性结直肠癌病人根治术后的辅助治疗（1）术后辅助化疗对于Ⅲ期结肠癌能延长5年无病存活率及总存活率。因此，上述结肠癌病人在手术治疗后应进行3～6个月的辅助化疗，可选择的治疗方案有：FOLFOX，CapeOX，5-FU/LV或卡培他滨单药（1a类证据，A级推荐）。Ⅱ期不存在转移高危因素的病人，术后两药联合的辅助化疗在许多临床研究中未见到明显的效果，故建议接受临床观察和随访（1b类证据，A级推荐），或建议氟尿嘧啶单药治疗（除外MSI-H病人）。但对于高危Ⅱ期病人[T4期、组织分化差（MSI-H病人除外）、肿瘤周围淋巴管神经侵犯、肠梗阻，或T3期伴有局部穿孔、切缘不确定或阳性、淋巴结活检数量＜12枚]应予以辅助化疗，方案参照Ⅲ期病人（2a类证据，B级推荐）。（2）T3期及以上和任何T分期，淋巴结阳性的中低位直肠癌病人如术前未进行放化疗，术后辅助化疗和放化疗能提高3年无病存活率及降低局部复发率，但对于能否减少直肠癌肝转移方面研究有限，与辅助化疗的结合方式也需要更多临床试验验证。术前接受过放疗或联合放化疗的病人，术后也应接受辅助治疗，但尚无充分的循证医学证据。3MDT在结直肠癌肝转移诊治中的作用对于肿瘤性疾病，MDT模式是有效的手段。因此，建议结直肠癌肝转移病人进入MDT治疗模式（1a类证据，A级推荐）。结直肠癌的MDT以病人为中心，成员应包括胃肠外科、肝外科、肿瘤内科、放疗科、放射和超声影像科及其他相关专业有一定资质的医生。MDT可减少个体医生做出的不完善决策，其重要作用还包括：（1）更精确的疾病分期。（2）较少的治疗混乱和延误。（3）更个性化的评估体系和