大麻素在神经系统中的作用及其机制的研究进展(精)

[11-05-1811:29:00]作者：刘婷熊平编辑：studa090420【摘要】大麻素因对神经系统具有广泛的生理作用从而有着极大的临床应用价值。大麻素可以在脊髓、脊髓上及外周多个水平参与对痛觉的调制。同时，大麻素对运动功能、学习和记忆、神经内分泌等具有调制作用，也有研究表明大麻素对神经细胞具有保护作用。本文综述了大麻素在神经系统中的作用。【关键词】大麻素大麻素受体神经系统大麻类植物是最早被人类认识的成瘾性植物之一，大麻含有多种活性成分。目前已被肯定的大麻素受体分别是大麻素受体1（cannabinoidreceptor-1,CB1）和大麻素受体2（(cannabinoidreceptor-2,CB2）。根据大麻素的来源可将内源性大麻素系统（Theendocannabinoidsystem,ECS）分成三类:一是从植物中提取的活性成分,数量很多,其中最重要的是△9-四氢大麻酚(△9-tetrahydrocannabinol,△9-THC);二是内源性大麻素配体,主要包括花生四烯酸氨基乙醇（Anandamide，AEA）、2-花生四烯酸甘油(2-arachidonoylglycero,2-AG)等;三是人工合成的大麻素,包括一些CB1和CB2受体激动剂和拮抗剂。大麻素具有广泛的生理作用及潜在的临床应用价值，主要归纳为以下几方面。1大麻素与疼痛大麻素在神经系统中最重要的功能就是镇痛。天然的大麻素及其合成品在各种急慢性疼痛、炎性疼痛和神经痛模型中都具有明显的镇痛作用[1,2]。大麻素的镇痛机制是多方面的，可以发生在神经系统的各个水平，包括外周神经系统和中枢神经系统。1.1大麻素的中枢镇痛作用：用微量注射法将CP55940(CB1受体激动)注射到中脑导水管腹外侧区、延脑头端腹内侧核群、丘脑外侧核群可观察到明显的镇痛效果。这表明在脊髓以上水平，大麻素参与了对痛觉的调制。在大鼠中脑导水管周围灰质和延脑头端腹内侧核群，γ-氨基丁酸(γ-aminobutyricacid,GABA)释放导致的抑制性突触后电位可以被WIN55，212-2阻断，而该作用可以被SR141716A翻转，这提示通过激活CB1受体抑制GABA的释放可能是大麻素在导水管灰质和延脑头端腹内侧核群的镇痛机制之一。另外，脑室和鞘内注射小剂量的Δ9-THC或CP55490可以增强吗啡在大鼠热辐射刺激实验中的镇痛能力，该作用可被SR141716A阻断，也可被阿片受体拮抗剂纳洛酮阻断，表明大麻素也可通过激活阿片受体在中枢发挥镇痛作用[3]。大麻素的镇痛作用也可发生在脊髓水平。髓鞘内注射大麻素受体激动剂也能产生明显的镇痛效果。免疫组化研究显示在外侧网状核和脊髓腰段都有大量的CB1受体分布，这是大麻素脊髓镇痛的结构基础。应用α2受体拮抗剂育亨宾可以拮抗Δ9-THC引起的镇痛效果，而不能阻止Δ9-THC产生的体温降低和强直性痉挛，提示大麻素在脊髓的镇痛效果部分是由外侧网状核至脊髓腰段的肾上腺素能下行系统介导的。还有研究显示在脊髓背角处位于突触前的CB1受体激活可抑制谷氨酸盐的释放。大麻素对C类伤害性感觉神经纤维的高度抑制作用可因此而调整脊髓兴奋性传递,进而在脊髓水平产生镇痛作用[4]。大麻素在一些慢性疼痛和难治性疼痛方面的镇痛效果优越；同时，其躯体依赖症状小于吗啡类物质。因此，大麻素在疼痛治疗方面具有极大的临床应用价值。1.2大麻素的外周镇痛作用：在神经部分结扎所致神经痛模型中，局部注射大麻素受体激动剂WIN55，212-2产生的镇痛效果可以被外周给予而不是鞘内给予大麻素受体拮抗剂SR141716A所阻断，这表明在外周大麻素及其受体参与了痛觉的调制。在背根神经节的神经元上，WIN55，212-2抑制电压依赖性钙电流；AEA减少辣椒素引起的钙内流及钾激活的钙内流；在离体实验中AEA可以抑制辣椒素诱发的降钙素基因相关肽在初级感觉神经元中枢端和外周端的释放。因此，通过激活外周感觉神经元上的CB1受体，降低初级感觉神经元的兴奋性和减少神经递质及神经调质的释放可能是大麻素外周镇痛的机制之一。有学者用小鼠做实验发现表达在外周伤害感受器终端的CB1受体具有镇痛作用,并且作用于周围神经系统的CB1激动剂不会产生任何中枢副作用[5]。同样,在对骨关节炎模型研究后发现,激活外周CB1受体可以减少传入神经纤维的机械敏感性。在注射CB1受体拮抗剂后神经活动增加,表明在骨关节炎时,内源性大麻素大量释放。所以外周CB1受体可能是控制骨关节炎痛的重要靶点[6]。还有研究发现骨关节炎和类风湿性关节炎患者的关节液中含CB1和CB2的蛋白质和RNA。受累关节的成纤维细胞受到大麻素受体刺激而产生了细胞外信号调节细胞外调节蛋白激酶(extracellularsignal-regulatedkinaseorproteinkinase,ERK)的磷酸化作用,且这一作用随着时间变化逐渐加强,并能被CB1拮抗剂SR141716A所阻断。在骨性关节炎及类风湿性关节炎患者的关节液中还发现了正常关节液中所没有的内源性大麻素配体AEA和2-AG。因此,滑膜中存在的大麻素受体系统是治疗与骨性关节炎及类风湿性关节炎相关疼痛的重要靶点[7]。2大麻素与运动功能大麻素对运动的调制与基底神经节、黑质及大脑皮层中高密度的CB1受体有关，因为这些区域介导了运动的发生和维持。在啮齿类动物，大麻素对运动的影响发生迅速，而且表现出双向性，低浓度时大麻素增加运动能力，高浓度时则抑制运动能力。研究表明在运动调控区大麻素可通过对其它神经递质的影响来调控运动功能。纹状体-黑质内GABA能神经元上CB1受体的激活可抑制GABA的释放与重摄取。在大鼠纹状体脑片中，WIN55，212-2抑制皮层-纹状体的谷氨酸能突触传递，而SR14171A可以使这种作用消失。在纹状体，多巴胺D2受体的激活能增加内源性大麻素的释放，反之，通过负反馈作用，大麻素可抑制多巴胺介导的运动功能增强。在基底节区,内源性大麻素和多巴胺、γ-氨基丁酸、谷氨酸等神经递质相互作用,共同调节机体运动功能。多巴胺D2受体激动后可以使得AEA较基础量升高8倍,其产生机制可能是同时刺激AEA合成和抑制其降解。它们之间还存在负反馈机制,AEA可以抑制大鼠纹状体电刺激引起的多巴胺释放,抑制黑质纹状体多巴胺的合成并且通过影响多巴胺能神经的信号传导,使大鼠的运动能力受到抑制。尚有试验发现D2受体和CB1受体存在协同作用,在大鼠皮质纹状体束突触传递长时程抑制效应(long-termdepression,LTD)产生过程中,CB1受体需要多巴胺D2受体的激活而后介导LTD产生[8]。最近研究发现CB1受体激活导致的运动减少和纹状体多巴胺的磷酸化状态有关[9]。在大鼠黑质网状部和苍白球内侧部,CB1受体的激活能够抑制GABA释放和再摄取,生理学效应为抑制性递质的减少;而在外侧苍白球,CB1受体激活抑制了GABA的再摄取从而增强GABA作用。CB1受体激活尚能抑制海马部位的GABA释放从而影响认知功能。多巴胺能神经元丢失后,皮质纹状体束谷氨酸能神经活动增强。在大鼠纹状体脑片中,CB1受体激动剂能抑制谷氨酸能神经突触传递,从而抑制其兴奋性毒性[10]。因为大麻素对基底神经节的功能具有调节作用，所以大麻素类物质可作为一种潜在的药物治疗基底神经节疾病，例如帕金森病、亨廷顿舞蹈病。有直接证据表明亨廷顿舞蹈病与黑质致密部和苍白球两侧CB1受体的缺乏有关，提示了CB1受体对该病有很好的治疗价值。另外，由于CB1受体和Dl、D2受体存在相互影响关系，激活CB1受体可以影响多巴胺神经元的功能，从而为帕金森病的治疗提供新的思路[11]。3大麻素与学习、记忆和情感海马是学习和记忆的结构基础，形态学研究发现海马上有高密度的CB1受体表达。大麻素通过抑制海马神经信息的传递而影响学习和记忆功能[12]。在海马脑片上WIN55，212-2和CP55940都能抑制由电刺激引起的乙酰胆碱的释放；在体实验也显示大麻素受体激动剂能够抑制乙酰胆碱的释放而大麻素受体拮抗剂则促进乙酰胆碱的释放。除了抑制乙酰胆碱的释放外，大麻素对学习和记忆的影响也可能与其抑制谷氨酸释放有关。在离体培养的海马神经元WIN55，212-2激活Gi／o蛋白，通过胞内信号转导机制抑制谷氨酸的释放。另外，大麻素还可通过激动辣椒素受体，激活caspase级联反应诱导神经细胞凋亡。大脑皮层等其它与学习和记忆相关的区域也有高密度的大麻素受体表达。在额叶皮质给予Δ9-THC可以使大鼠的空间任务执行能力降低，同时增加该区域内多巴胺、去甲肾上腺素的水平。另有研究显示大麻素导致的短时记忆减弱还可能与大麻素增加额叶皮质多巴胺水平有关。有实验表明大麻素激动剂能够削弱记忆功能[13]。同时也有实验表明在啮齿类动物大麻素受体拮抗剂SR141716A能改善记忆。另外还有实验研究大麻素与恐惧反应堵塞关系，研究人员首先电击实验小鼠足部,并与某种声音建立条件反射。受电击小鼠听到这种声音后即表现出恐惧,而只听到声音未进行电击的野生型小鼠对此声音则无恐惧感。但是,基因敲除的小鼠CB1缺如及使用了CB1拮抗剂SR141716A的野生型小鼠,对声音刺激后所产生的恐惧反应仅出现了轻微下调。研究结果显示,内源性大麻素有助于人类克服恐惧感,帮助病人摆脱恐怖症、创伤性精神异常及许多慢性疼痛的折磨。但是,在许多病理状态下,令人不快的记忆很难消除,是否可以通过干扰内源性大麻素系统,促进这些记忆的消除,此方面还有待进一步验证。4大麻素的神经保护作用许多实验表明大麻素具有神经保护作用，AEA不但参与多种急性神经损伤模型的保护，而且对多种神经退行性疾病也有保护作用[14]。在海马、杏仁核和大脑皮层高密度的CB1受体被认为是大麻素神经保护作用的形态学基础。WIN55，212-2和CP55940在谷氨酸损伤模型中都可以对神经元起到保护作用，该作用可以被CB1受体拮抗剂SR141716A阻断。当出现脑外伤、脑出血等急性神经元损伤时，AEA释放增加被认为是大麻素系统的一种代偿性保护功能。在帕金森病患者,黑质神经元变性部位伴随小胶质细胞激活,而脑内CB受体也分布于小胶质细胞。CB受体激动剂HU210,只有在与神经胶质细胞混合培养后才具有神经保护作用,说明ECS能影响神经胶质细胞而产生保护作用。其可能的机制有:抑制损伤部位的小胶质细胞迁移;影响神经营养因子在脑内的作用从而促进胶质细胞对神经元的营养支持[15];增加细胞骨架蛋白的表达[16]。[11-05-1811:29:00]作者：刘婷熊平编辑：studa0904205大麻素在神经系统中的其它作用大麻素和神经内分泌密切相关，可调控垂体激素的分泌[17]。AEA经脑室注射后可以引起促肾上腺皮质释放激素的释放；另外通过与下丘脑上的大麻素受体结合，还可抑制LH、FSH及生长激素的释放，但其机制尚未完全阐明[18]。大麻素还可以产生体温过低、刺激食欲和抗呕吐效果。大麻素导致体温过低可能是因为降低了下丘脑的体温调节中枢的体温调定点。大麻素能刺激食欲可能与奖赏系统有关；最近的研究显示内源性大麻素系统可以负反馈调节瘦蛋白。大麻素对食欲的刺激可以用来治疗某些厌食症。大麻素的抗呕吐效果可能与其直接对5-HT，受体的抑制作用有关。此外，大麻素还对机体的伤害感受、视觉加工等过程起调节作用。[19]由此可见，大麻素的作用很广泛，只要我们能充分发挥其对人体有用的功效，大麻素将是未来应用广泛的药物之一。参考文献[1]LeverIJ，RiceAS，Cannabinoidsandpain．HandbExpPharmacol,2007;(177)：265～306．[2]WoelkartK,Salo-AhenOM,BauerR.CBreceptorligandsfromplants.CurrTopMedChem,2008,8(3):173-186.[3]SzaboB,DornerL,PfreundtnerC,etal.InhibitionofGABAergicinhibitorypostsynapticcurrentsbycannabin