食管癌术前新辅助治疗原则及循证医学依据

《中国癌症杂志》2011年第21卷第7期CHINAONCOLOGY2011Vol.21No.7518518通信作者：傅剑华　E-mail:[e-mail]食管癌术前新辅助治疗原则及循证医学依据傅剑华　杨弘中山大学肿瘤防治中心胸外科，华南肿瘤学国家重点实验室，广东广州510060　　［摘要］　在中国，手术虽是治疗食管癌的主要手段，但单纯手术治疗局部晚期食管癌的疗效不尽人意。近30年综合治疗的研究结果提示,术前新辅助治疗有望改善局部晚期食管癌患者的预后。本文就术前化疗和术前放化疗的国内外研究进展以及世界各国的应用经验作一综述，并就2011年中国抗癌协会食管癌专业委员会制定的《中国食管癌规范化诊治指南》作推荐指引。　　［关键词］　食管癌；　新辅助化疗；　新辅助放化疗　　DOI：10.3969/j.issn.1007-3969.2011.07.004　　中图分类号：R735.1　　文献标志码：A　　文章编号：1007-3639(2011)07-0518-04Neoadjuvanttherapyforesophagealcarcinoma　FUJian-hua,YANGHong(DepartmentofThoracicSurgery,SunYat-SenUniversityCancerCenter,StateKeyLaboratoryofOncologyinSouthChina,GuangzhouGuangdong510060,China)Correspondenceto：FUJian-hua　E-mail：[e-mail]　　［Abstract］SurgeryisthemajorapproachforthetreatmentofpatientswithresectableesophagealcancerinChina.However,patientstreatedwithsurgerywithlocallyadvancedesophagealcarcinomahaveratherpoorsurvivalrates.Duringthepast3decades,variousstudiesfocusedonmultimodalitytherapyforesophagealcancer.Itwasstronglyindicatedthatneoadjuvanttreatmentcouldplayanimportantroleinimprovingthesurvivaloutcomeofpatientswithesophagealcancer.Theaimofthisarticlewastointroducethedevelopmentofstudiesonneoadjuvantchemotherapyandneoadjuvantchemoradiotherapy,practicalexperiencesfromdifferentcountriesandtherecommendationfromClinicalPracticeGuidelinesfortheDiagnosisandTreatmentofEsophagealCancerformulatedbytheChineseSocietyofEsophagealCancer,ChineseAnti-cancerAssociationin2011.　［Keywords］　Esophagealcancer;Neoadjuvantchemotherapy;Neoadjuvantchemoradiotherapy傅剑华，临床肿瘤学博士，EMBA，教授、主任医师、博士生导师；现任中山大学肿瘤防治中心副主任、副院长；中华医学会心胸血管外科分会食管疾病组成员；中国抗癌协会食管癌专业委员会常委，CSCO执行常委兼副秘书长；中国医师协会胸外科分会常委；广东省抗癌协会食管癌专业委员会主任委员；广东医学会肿瘤学分会副主任委员，广东省医学会胸心外科分会常委；担任《癌症》、《中华胃肠外科杂志》、《中华胸心血管外科杂志》、《中国胸心血管外科临床杂志》、《临床肿瘤学杂志》等杂志编委。　　在我国，手术虽是治疗食管癌的主要手段，但局部晚期食管癌患者的预后不尽人意，ⅡA～Ⅲ期的食管鳞癌单纯手术切除治疗的患者5年生存率仅为20.6%～34.0%［1-2］，多数患者在手术后3年内出现转移或局部复发。中晚期食管《中国癌症杂志》2011年第21卷第7期519519癌单纯手术的不良预后促使医生们探索在治疗方案中加入放疗、化疗或放化疗，但从目前的研究结果显示，术后化疗或术后放疗均未能改善食管癌患者的预后［3-4］，术前放疗也无足够的证据证明其有效［5］；而术前新辅助治疗，包括术前放化疗和术前化疗，尤其是前者，有望改善食管癌患者的预后。因此，由中国抗癌协会食管癌专业委员会2011编辑出版的《中国食管癌规范化诊治指南》，已把术前新辅助治疗提到重要的地位，本文拟对食管癌术前新辅助治疗原则及循证医学依据作一介绍。1　新辅助放化疗和新辅助化疗的机制　　新辅助治疗有以下优点［6］：⑴肿瘤血运完整，有利于保持靶病灶局部化疗药物强度和氧浓度；⑵术前患者耐受性较好；⑶可降低肿瘤病期，提高R0切除率；⑷早期消灭亚临床远处转移灶；⑸减少术中肿瘤种植转移；⑹术前放化疗还具有互相增敏的协同作用；⑺可作为肿瘤对化疗药物体内敏感性的评价。对于新辅助治疗过程中出现远处转移的食管癌患者，有的学者归咎于新辅助治疗延误手术切除的时机，导致病情进展。也有学者持不同观点［7］，认为新辅助治疗的2~3个月内即出现远处转移的患者，即使首先采取手术的局部治疗手段，可能预后也不佳，新辅助治疗过程中可发现这部分患者，使其避免手术的创伤。2　新辅助化疗　　20世纪80年代开始应用以顺铂、5-FU为基础的术前联合化疗方案，之后顺铂和5-FU联合化疗方案成为治疗食管癌的标准方案，有效率约40%~58%［8-12］。术前化疗一般为2~3个疗程，术前化疗与手术之间的间歇期为2~4周。　　美国的INT113试验随机纳入了Ⅰ～Ⅲ期食管癌患者452例，其中腺癌占46%，鳞癌占54%，试验组患者术前接受3个疗程的顺铂＋5-FU方案化疗，术后再接受2个疗程的顺铂＋5-FU方案化疗，对照组患者接受单纯手术［13］。结果显示，两组的R0切除率差异无统计学意义，术前化疗组病理完全缓解率(pathologiccompleteresponse，pCR)为2.5%，两组患者的5年生存率差异无统计学意义［14］。　　相比之下，英国的MRC研究结果显示［12］，术前放化疗可以使食管癌患者获益。该研究随机纳入Ⅰ～Ⅲ期食管癌患者802例，其中腺癌占70%，鳞癌占30%，试验组患者术前接受2个疗程的顺铂＋5-FU方案化疗，对照组患者接受单纯手术。试验结果表明，试验组的R0切除率高于对照组(60%vs54%，P0.0001)，术前化疗可以提高2年生存率(43%vs34%，P0.05)，试验组患者的中位生存期也高于对照组(16.8个月vs13.3个月；P=0.004)。进一步分层分析发现，对于腺癌与鳞癌患者，术前化疗都可以延长生存期。　　日本的JCOG9907研究对比术前化疗与术后化疗的疗效，随机纳入330例Ⅱ~Ⅲ期食管鳞癌患者，均采用顺铂＋5-FU方案化疗2个疗程，结果显示，术前化疗组患者的5年生存率明显高于术后化疗组患者(60%vs38%；P=0.013)［15］；由于之前日本的JCOG9204研究显示［16］，术后化疗可以提高区域淋巴结转移食管癌患者的预后，结合2个试验的研究结果，日本推荐术前采用顺铂＋5-FU方案化疗2个疗程，再联合手术作为Ⅱ~Ⅲ期食管鳞癌患者的标准治疗方案。　　2007年，Gebski等［17］收集了8项术前化疗并手术与单纯手术的随机对照临床试验(n=1724)，并发表了Meta分析的结果：术前化疗可使食管癌患者的死亡相对危险度降低10%(HR=0.90；95%CI：0.81~1.00；P=0.05)，并可使食管癌患者的2年生存率提高7%，即为减少1例患者的死亡而需要接受化疗的患者数为15例。进一步分层分析显示，术前化疗仅能使食管腺癌患者的预后获益(HR=0.78；95%CI：0.64～0.95；P=0.014)，而鳞癌患者的预后获益差异无统计学意义(HR=0.88；95%CI：0.75～1.03；P=0.12)。　　上世纪90年代后期，紫杉醇、多西他赛、伊立替康及奈达铂等新一代化疗药物也应用于食管癌的新辅助化疗。Polee等［18］在Ⅱ期临床试验中，应用紫杉醇＋DDP(紫杉醇180mg/m2静脉注射，第1天与DDP60mg/m2静脉注射，第1天，每14d为1个周期)的新辅助化疗方案治疗50例食管癌患者(47例鳞癌，3例腺癌)，ⅡA期1例，ⅡB期16例，Ⅲ期21例，12例分期不详，患者接受3个疗程化疗，有效的患者再接受3个疗程化疗，之后接受手术，结果显示，化疗有效率为59%，中位生存时间为20个月，1年生存率为68%，3年生存率为30%。3　新辅助放化疗　　近年来，食管癌的术前放化疗越来越受关520520傅剑华，等.　食管癌术前新辅助治疗原则及循证医学依据注。以治疗后的pCR率来评价，术前放化疗的疗效优于术前化疗。目前的研究表明，术前化疗的pCR率为2.5%~5.0%［12-13,19］，而术前放化疗的pCR率则可以达到20%~35%［20］。pCR率是评价食管癌综合治疗预后的独立因子。pCR患者的术后5年生存率可以提高到40%~60%［21-22］。Berger等［21］的分析发现，术前放化疗后pCR患者的术后5年无复发生存率也高于非pCR患者(62%vs31%，P=0.02)。　　Gebski等［17］报道的Meta分析收集了从1983年—2006年的比较新辅助放化疗和单纯手术的10项随机研究(n=1209)，这10项研究中的6项仅包含食管鳞癌患者，1项研究仅为食管腺癌患者，另外的3项研究入组的患者为腺癌或鳞癌，10项研究中的2项可以获得患者的个人资料。放化疗组的中位年龄(以样本大小为权重)为61岁(32~69岁)，单纯手术组的中位年龄为62岁(28～83岁)；患者临床分期T0-3N0-1，中位随访期为55个月。术前放化疗组中放疗的剂量为40.0~50.4Gy(6项研究)，35.0~37.0Gy(3项研究)和20.0Gy(1项研究)；昀常见的化疗方案为2周期的顺铂(80～100mg/m2，第1天)和5-FU(1000mg/m2，第1～5天)，在一些试验中剂量和用法有一些变动，或化疗、放疗未同期进行。该研究结果表明，尽管对于临床可切除的食管癌患者，比较术前放化疗和单纯手术的随机试验的结果不尽相同，但Meta分析的结果为术前放化疗可降低食管癌患者的死亡风险(HR=0.81；95%CI：0.70～0.93；P=0.002)，可使其死亡相对危险度降低19%，并可使食管癌患者的2年生存率提高13%。进一步的分层分析显示，术前放化疗使食管鳞癌患者(HR=0.84；95%CI：0.71～0.99；P=0.04)与腺癌患者(HR=0.75；95%CI：0.59～0.95；P=0.02)的预后均获益；而且对鳞癌患者来说，序贯放化疗并未显示出生存获益(HR=0.90；95%CI：0.72～1.03；P=0.18)。　　目前对术前放化疗疗效的评价，分析依据主要来源于上世纪90年代的临床研究，当时的化疗药物、放疗技术及手术方式与目前相比有较大的差距，因此目前需要更高水平的临床研究来进一步明确术前放化疗的作用，并探索更为有效、安全的术前放化疗方案。中山大学肿瘤防治中心开展了术前放化疗并手术治疗局部晚期食管癌的Ⅱ期临床试验［23］，术前放化疗方案：去甲长春花碱25mg/m2，于第1、8、22、29天静脉注射，或5-FU2.4g/m2，于第1~3、22～24天持续72h静脉注射，及DDP75mg/m2，第1、22天静脉注射，同期采用常规分割放疗2.0Gy/d，每周5d，总