第二章--口服药物的吸收

本章要求1、掌握影响药物消化道吸收的生理性因素、药物因素和制剂因素2、熟悉胃肠道的结构、功能及药物的吸收过程。3、了解生物膜的结构和掌握药物通过生物的转运机制4、熟悉口服药物制剂产生不同药效，毒副反应及作用快慢的主要原因。5、了解运用消化道药物吸收特性，设计和开发新的药物制剂的可能性。1一、生物膜的结构与功能1组成及结构膜脂、蛋白质和少量糖类脂双分子层结构（生物膜液晶镶嵌模型）；生物膜结构不对称，具有流动性。2功能特点：选择透过性23磷脂亲水头糖脂脂质双分子层流动性分子不对称性膜结构半透性1.液体脂质结构，脂溶性药物容易透过2.镶嵌的蛋白质具有不同结构，与药物可逆性结合3.小分子水溶性药物可经含水小孔吸收3.膜转运途径1.细胞通路转运（transcelluarpathway)药物借助脂溶性或膜内蛋白的载体作用，穿过细胞而被吸收的过程。上皮细胞膜以磷脂的双分子层为基本骨架，骨架中镶嵌有多种药物的转运蛋白，这是脂溶性药物及一些经主动机制吸收的药物主要途径。2.细胞旁路通道转运（paracellularpathway)是指一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的过程。4（一）被动转运（passivetransport）药物由高浓度侧向低浓度侧迁移而通过生物膜的转运过程，包括单纯扩散和膜孔转运。（1）影响转运速率的因素：·浓度差（转运过程用Fick第一定律J=P·ΔC描述）·扩散分子大小·电荷性质（膜孔转运中阴离子比阳离子易通过）·亲脂性（水溶性小分子药物通过膜孔转运扩散）（2）特点：不需载体；不耗能；顺浓度梯度转运；不同药物并存时，如无相互作用，则两者吸收互不影响；无部位特异性（胃、小肠和大肠）。5（二）载体媒介转运借助生物膜上载体蛋白作用，使药物透过生物膜而被吸收的过程称为载体媒介转运，分为促进扩散和主动转运两种。1.促进扩散药物借助载体，顺浓度梯度而进行的转运过程转运机制：细胞膜上的载体蛋白在膜外侧与药物结合后，通过蛋白质自动旋转或变构将药物转入细胞膜内。载体蛋白：离子载体通道蛋白横跨细胞膜的亲水性通道，允许适当大小的离子顺浓度梯度通过，故又称为离子通道。具有高选择性如钠通道、钙通道、钾通道、氯通道。特点：促进扩散的速度比单纯扩散速度快效率高存在最大转运效率需载体参与，超过限度达到饱和有结构特异性如：葡萄糖、④结构类似会产生竞争性药物借助载体蛋白，逆浓度梯度而进行的转运过程。特点：·需载体——存在结构相似物竞争转运、载体饱和现象，转运过程可用米氏方程描述；·消耗能量ATP；↖·逆浓度梯度转运；·结构（载体结构）和部位特异性（小肠）；·受代谢抑制剂影响（与能源提供有关）。与P-糖蛋白有关的耐药性。↓↖逆转主动泵出泊洛沙姆、槲皮素mmVCdCdtKC72-硝基苯酚氟化物a转运速度转运过程是否载体参与。载体参与米氏方程；否则为Fick扩散方程。有载体参与速度快，否则相对慢些。b转运方向转运过程是否耗能。主动转运耗能为逆浓度梯度，另外二种则不耗能为顺浓度梯度。c转运部位的特异性转运过程是否载体参与。被动扩散不需载体参与，无特异性，另外二种则需载体，存在特异性。8被动扩散、主动转运、促进扩散异同d竞争抑制和饱和现象转运过程是否载体参与。被动扩散不需载体参与，无此现象，另外二种则需载体，存在此现象。90CoJmaxJmax/2km(三)膜动转运膜动转运：指通过细胞膜主动变形将药物摄入到细胞内（胞饮和吞噬)或从细胞内释放到细胞外的转运过程包括物质向内摄入的入胞作用和向外的出胞作用。膜动转运是细胞摄取物质的一种转运形式，与生物细胞膜的流动性特征有关。胞饮作用(pinocytosis)和吞噬(phagocytosis)药物借助细胞膜的某些蛋白质的特殊亲和力而附着于细胞膜上，通过细胞膜的凹陷进入细胞而形成小泡，包裹药物的小泡为溶解物或液体称为胞饮，转运的物质为大分子或颗粒物称为吞噬。具有部位特异性（大肠或小肠下端）主要针对蛋白质及脂肪等高分子物质。11胞饮作用(pinocytosis)和吞噬(phagocytosis)12转运机制转运形式载体机体能量膜变形被动转运单纯扩散无（被动）不需要无膜孔扩散无（被动）不需要无载体媒介转运促进扩散有（主动）不需要无无主动扩散有（主动）需要膜动转运胞饮作用无（主动）需要有吞噬作用无（主动）需要有13三、胃肠道的结构与功能1、胃消化道中最为膨大的部分，可控制内容物向肠管转运。胃液——以胃蛋白酶为主的酶类和0.4~0.5%的盐酸，有利于弱酸性药物的吸收。胃粘膜缺乏绒毛，吸收面积小。药物吸收差。14功能：制剂分散、混合；控制内容物向肠管转运（胃排空）。胃体幽门胃底贲门（二）小肠1.组成由十二指肠、空肠和回肠组成，全长4-5m。由于环状皱褶、绒毛和微绒毛的存在，小肠的吸收面积较比圆筒形内面积增加约600倍，约达200m2左右。15小肠绒毛示意图小肠微绒毛示意图紧密结合顶侧膜刷状缘膜细胞核侧细胞膜基底膜细胞间隙黏膜侧浆膜侧细胞旁路转运通道药物通过微绒毛后进入血液、淋巴管以及神经纤维的固有层。药物的吸收途径可以通过毛细血管壁被血液带走，也可以通过乳糜淋巴到淋巴管，但绒毛中血液速度比淋巴快200~1000倍，故此淋巴系统作用只占一小部分。3、大肠细分为盲肠、结肠和直肠无微绒毛，吸收面积小并且药物吸收较差但滞留时间长，纤维性食物转运快，滞留短。功能：储存食物糟粕、吸收水分、无机盐及形成粪便。结肠蛋白酶较少，多肽类药物的口服吸收部位——口服结肠定位结药系统（oralcolon-specificdrugdeliverysystem，OCDDS）直肠直肠下静脉吸收可减少药物的首过效应，栓剂、灌肠剂用药部位。17一、胃肠环境1药物pH——弱酸、弱碱性药物解离状态：胃小肠大肠pH1~35~77~8一些促进胃液分泌的药物：毛果芸香碱、山楂一些抑制胃液分泌的药物：阿托品、阿司匹林、甘草中和胃酸的药物：氢氧化铝，影响同服药物吸收2胃肠液成分如胆汁盐加快药物溶出，粘液蛋白与药物结合，干扰药物吸收。３药物稳定性：酸、碱环境和胃、肠道酶环境例如：红霉素多肽酶降解存在饱和现象-难溶性药物18胃内容物从胃幽门部排入十二指肠的过程。1.胃排空快慢对药物吸收的影响：一般胃排空快，药物吸收好：加快药物肠道吸收，药物血药浓度增加在胃液中不稳定的药物的影响例外：有利于药物吸收弱酸性药物小肠上部以主动转运吸收的药物2.胃排空的动力学过程胃排空符合一级速率过程：lgVt=lgV0-Kem·t/2.30319药物——影响胃肠蠕动如阿托品、阿司匹林等会减慢胃排空，β-受体阻滞剂（如普萘洛尔）会加快胃排空。体位——生物利用度研究中注意体位站姿较卧姿排空慢。食物类型——生物利用度研究中注意食物标准化脂肪类食物会减慢；大块食物较流体排空慢。胃内容物的性质胃内容物的粘度和渗透压升高，胃排空减慢；胃内容物体积增加，开始增加，继而减慢。饮用水的量增加饮水量，加快胃排空，如阿司匹林。201、小肠的运动运动形式：分节运动-混合、分散蠕动-推进粘膜与绒毛运动-促进吸收作用：促进物质转运及制剂（固体）崩解、分散及药物溶出；增加药物与肠道粘膜间的接触。一般滞留时间在3h左右，滞留时间延长，有利于增加药物吸收。材料如小麦醇溶蛋白、凝集素等↑生物粘附性腹泻造成肠内滞留时间缩短，不利于药物吸收。结肠的混合运动较慢，产生较大的环状收缩从而增加结肠的表面积并引起水分的有效吸收，而此处药物的吸收取决于该药物是否呈溶解状态。肠内运动速度还受生理、病理因素的影响：随消化道的分泌甲状腺分泌的减少而降低，随痢疾、低血糖等疾病而增加。21大肠的运动相对较慢，肠道内容物粘度高，与其他胃肠道内腔相比，肠道运动产生的肠压较高。对药物吸收的影响：药物在此滞留时间长（20h左右），有利于药物的吸收（针对缓控释制剂和蛋白、多肽类）；肠道内容物粘稠，不利于药物的溶出及吸收，尤其对于难溶性药物，影响更为显著。利用肠压较高的特性，可用于开发新型的口服结肠定位给药制剂——压力敏感型。221、食物可减缓一般药物的吸收——胃排空如：扑热息痛达峰时间空腹时为20min，早饭后则为2h，且生物利用度降低（苯巴比妥、氨苄西林、林可霉素、红霉素等）2、提高某些部位特异性转运药物的吸收如：维生素B2——十二指肠3、进食脂肪可促进胆汁分泌，同时增加体液循环速度，有利于难溶性药物的吸收（胆汁中的胆酸离子具有表面活性作用）如：灰黄霉素231.消耗胃肠内水分，使胃肠黏液减少，固体制剂的崩解、药物的溶出变慢，从而延缓药物的吸收。2.增加胃肠道内容物的粘度，是药物扩散速度减慢食物性质对口服灰黄霉素吸收的影响00.511.522.53123456789时间（h)灰黄霉素血药浓度系列1系列2系列3高脂肪食物高蛋白食物空服时例一：例二：未饮用葡萄柚汁饮用葡萄柚汁未饮用葡萄柚汁饮用葡萄柚汁葡萄柚（胡柚）一种热带水果（属芸香科植物）其果汁在国内外做矫味剂和日常饮料，葡萄柚汁本身无毒，葡萄柚汁主要含有呋喃香豆素类、黄酮类化合物。可选择抑制肠壁组织上的CYP3A4,而减少一些药物的首过效应。4.胃肠道代谢作用消化道黏膜内存在各种消化酶和肠道菌丛长生的酶，使尚未被吸收的药物发生代谢进而失活。肠道代谢可以在肠腔进行，也可在肠壁发生。主要为水解反应和结合反应。通常药物滞留的时间越长，这种代谢反应越容易发生。药物的胃肠道代谢也是一种首过效应，对药物有一定影响。药物首过代谢图血液循环——药物转运的主要途径病人血压过低时，药物的吸收速度往往降低。经胃肠道吸收的药物→肝门静脉→肝→体循环首过效应(firstpasseffect)（胃肠粘膜和肝脏酶）直接影响药物的血药浓度及药效强度淋巴系统（针对大分子药物及抗癌药物的转运）淋巴系统转运较慢，一般对药物的吸收作用不大。但对于大分子药物的吸收有一定影响，尤其是食物中摄取脂肪后，转运速度加快，药物吸收可明显增加。不受肝首过作用影响。271.胃肠道疾病pH改变干扰药物的吸收，影响药物的溶出，吸收缓慢如：胃酸缺乏患者；腹泻；部分胃切除患者；2.其他疾病肝脏疾病伴有其他脏器功能的变化，从而造成药物体内过程的影响。如：肝硬化患者；门脉高血压症；甲状腺功能低下；28六、疾病影响一、解离度和脂溶性1．pH-分配假说药物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状况和油/水分配系数的学说原因：消化道膜为类脂双分子层结构结果：药物的分子型比离子型易于透过生物膜；脂溶性药物比水溶性药物易于透过生物膜。29２．Henderson-Hasselbalch方程药物的分子型与离子型所占比例与环境pH和解离常数（Ka）有关弱酸性药物：pKa–pH=lg(Cu/Ci)弱碱性药物：pKa–pH=lg(Ci/Cu)*pKa=pH时，Cu=Ci=50%*pH变化一个单位，二者的比例发生10倍变化*弱酸在酸性条件时↘弱碱在碱性条件时→分子型比例增加两性药物在等电点时→分子型比例最高例：四环素pKa1=3.3pKa2=7.7等电点（3.3+7.7）/2=5.530胃（酸性）——弱酸性药物小肠（中性）——弱酸性和弱碱性药物pKa＞3pKa＜7.8药物解离状态对药物肠道吸收影响不明显。原因：肠道吸收面积大；肠道粘膜血流丰富；药物解离型与非解离型之间转换为动态平衡过程。31⑴药物的脂溶性（油/水分配系统）油/水分配系数大，药物易吸收，例P35表2-5⑵药物结构修饰目的：改变脂溶性例：氨苄青霉素——吡呋氨苄青霉素，脂溶性增加，生物利用度比氨苄青霉素提高达50%。32↓3.药物的脂溶性辛醇药物的吸收与物质的脂溶性和分子量有关。脂溶性大（辛醇/水分配系数）分子量小（被动扩散时，分子小有利于扩散通过生物膜）。注意:药物脂溶性过大，会影响药物从生物类脂膜向水溶性体液中转移，而导致药物吸收率下降。33注意：弱酸和弱碱性药物在胃内的吸收可很好符合pH-分配假说；当药物主要在小肠吸收时，其吸收与pH-分配假说存在偏差，要略高一些。提示：通过对药物理化性质的研究，可了解药物的吸收情况，初步评价药物临床应用的有效性。34