鹅掌楸碱的研究进展

鹅掌楸碱的研究进展*，彭艳，梁宏(广西师范大学化学化工学院;药用资源化学与药物分子工程教育部重点实验室，广西桂林541004)摘要:综述了鹅掌楸碱这一典型的氧化阿朴啡碱在其植物化学、药理学及其抗肿瘤活性与机制方面的研究进展。鹅掌楸碱广泛分布于不同科属的天然植物中，但含量均较低;其在抗肿瘤、抗细菌、抗真菌、杀锥虫以及抗老年痴呆等方面表现出广泛的药理活性，而其显著的抗肿瘤活性则是基于氧化阿朴啡母核的超共轭平面结构;同时，结合作者的近期研究成果，介绍了基于鹅掌楸碱的药物无机化学研究新方向的前期进展。关键词:鹅掌楸碱;植物化学;药理活性;抗肿瘤机制;药物无机化学中图分类号:TQ351;R284文献标识码:A文章编号:0253－2417(2011)04－0109－08ResearchProgressonLiriodenineLIUYan-cheng，CHENZhen-feng，PENGYan，LIANGHong(SchoolofChemistryandChemicalEngineering，GuangxiNormalUniversity;KeyLaboratoryfortheChemistryandMolecularEngineeringofMedicinalResources(MinistryofEducation)，Guilin541004，China)Abstract:Theresearchprogressonthephytochemistry，pharmacology，aswellasantitumoralactivityandmechanismofliriode-ninewasreviewed，whichisakindoftypicaloxoaporphinealkaloid．Liriodeninewidelydistributesinmanynaturalplantsofase-riesoffamiliesandgenera，butthecontentisverylow．Liriodenineexhibitsextensivepharmacologicalactivities，suchasantitu-moral，antibacterial，antifungalandtrypanocidalactivities，aswellasanti-alzheimer'sdisease．Itisseenthatthesignificantanti-tumoralactivityshouldbeascribedtothehyperconjugationalplanarstructureofoxoaporphineasparentnucleus．Moreover，thepro-phaseresearchprogressastheriseofmedicinalinorganicchemistryofliriodeninewasalsobrieflyintroducedbasedontheau-thors’achievedresearchefforts．Itcouldprovidenewstrategyfortheexpandedresearchandapplicationofliriodenine．Keywords:liriodenine;phytochemistry;pharmacologicalactivity;antitumoralmechanism;medicinalinorganicchemistry氧化阿朴啡碱是一类具有广泛药理活性的生物碱，目前已被发现的达上百种之多，其在抗肿瘤、抗病毒、抑菌消炎等方面均表现出显著活性。已有的研究表明，氧化阿朴啡碱的活性与其良好的平面性、适中的分子平面大小以及疏水性大π键共轭体系等结构特点密切相关。鹅掌楸碱(liriodenine)是一种具有代表性的氧化阿朴啡碱。近年来，有关鹅掌楸碱的研究不断丰富，其广泛的药理活性受到越来越多的关注，因此类氧化阿朴啡碱有良好应用(尤其是药用)前景，作者结合本课题组的相关研究成果，对鹅掌楸碱的研究进展予以综述。1鹅掌楸碱的植物化学研究鹅掌楸碱最早是由Buchanan等［1］于1961年从木兰科观赏性落叶乔木———北美鹅掌楸(Lirioden-drontulipiferaL．)茎心木的苯提取物中分离得到的，并因此得名，其分子式为C17H9NO3，分子结构如图1所示。随着植物化学研究的不断拓展，鹅掌楸碱在越来越多的植物科、属中被发现，其中以木兰目两个大科———木兰科(Magnoliaceae)和番荔枝科(Annonaceae)中最为丰富。1．1木兰科在木兰科中，鹅掌楸碱的发现目前主要集中在木兰属和含笑属植物中。Kim等［2］从木兰属植物日本厚朴(MagnoliaobovataThunb．)的茎皮中通过甲醇提取、柱层析，分离得到鹅掌楸碱及番荔枝碱、厚朴酚等成分，其中鹅掌楸碱显示出最强的抗肿瘤活性;Tsakadze等［3］从乌兹别克斯坦的和厚朴(Magnoliaobovata)中分离出鹅掌楸碱;王洪燕等［4］也从中国凹叶厚朴中分离出鹅掌楸碱。Bentley［5］则总结了从木兰属的多种植物———玉兰(Magnoliadenudata)、洋玉兰(Magnoliagrandiflora)、二乔玉兰(Magnoliasoulangeana)、星花木兰(Magnoliastellata)、三瓣木兰(Magnoliatripeta-la)中均已分离出鹅掌楸碱。Mondranondra等［6］较早从泰国含笑属植物多花含笑(Micheliafloribunda)树皮的甲醇提取物中分离得到了鹅掌楸碱;Khan等［7］从巴布亚新几内亚含笑属植物黄玉兰(MicheliachampacaL．)的根皮中首次分离到鹅掌楸碱。近几年，中国台湾地区多个研究组都从中国台湾含笑属植物乌心石(Micheliacom-pressa)中分离出了鹅掌楸碱。Hsieh等［8］对乌心石的叶子用甲醇、氯仿分次萃取，分离出鹅掌楸碱;Liu等［9］则从乌心石根木的甲醇提取物中分离出鹅掌楸碱。最近，Chen等［10］从中国台湾含笑属植物白兰花(Micheliaalba)的叶子中也发现了鹅掌楸碱。1．2番荔枝科番荔枝科被认为是富含阿朴啡及其异喹啉类生物碱的化学资源库，在番荔枝科的不同属种的植物中均已发现了鹅掌楸碱的存在。Chang等［11］从番荔枝属植物紫番荔枝(Annonapurpurea)中分离得到;dosSantos等［12］和Pinheiro等［13－14］则分别从巴西番荔枝属植物Annonadioica、Annonaamazonica和An-nonafoetida中分离得到。除番荔枝属外，在番荔枝科的依兰属(Cananga)［15－17］、瓜馥木属白叶瓜馥木(Fissistigmaglauces-cens)［18］、楼林果属瓣立楼林果(Rolliniamucosa)［19］、鹰爪花属植物Artabotryszeylanicus［20］、Artabotrysun-cinatus［21］、紫玉盘属(Uvaria)［22］、硬蕊花属(Guatteria)［23］、哥纳香属恒春哥纳香(Goniothalamusamuyon)［24］以及暗罗属(Polyalthia)［25］和垂枝长叶暗罗(Polyalthialongifolia)［26－27］等多种植物中也均发现了鹅掌楸碱。最近，Costa等［28－29］又分别从硬蕊花属植物Guatteriopsisblepharophylla和Guatteriopsisfriesiana中发现了鹅掌楸碱。此外，Nkunya等［30］从坦桑尼亚植物Lettowianthusstellatus的根皮、Chaves等［31］从巴西植物Porceliamacrocarpa的枝茎、Fechine等［32］从巴西植物Hornschuchiaobliqua的根茎中也都分离出鹅掌楸碱。中国国内对鹅掌楸碱的植物化学研究则主要集中在番荔枝科，近年来已先后从藤春属［33］、囊瓣木属［34］、蚁花属［35］、银钩花属［36－38］、野独活属［39］、暗罗属［40］植物中发现了鹅掌楸碱。1．3其它科属在其它科属的植物中，鹅掌楸碱也有一定的分布。Leito、Simas等［41－42］先后从坛罐花科坛罐花属植物Siparunaapiosyce的叶子和Siparunaguianensis的种子中分离得到;deLira等［43］从防己科锡生藤属植物CissampelossympodialisEichl．中分离得到;Takatsu等［44］则从天南星科观音莲属植物观音莲(Lysi-chitoncamtschatcense)中分离得到。近年来，Wu等已先后从毛莨科黄根属植物黄根树(Xanthorhizasimpli-cissima)［45］、莲叶桐科青藤属植物Illigeraluzonensis［46］、樟科新木姜子属植物Neolitseaacuminatissima［47］中分离出鹅掌楸碱;张毅等［48］最近也从防己科千金藤属植物血散薯的根中分离出鹅掌楸碱。从已有的报道来看，尽管鹅掌楸碱在不同科、属植物中的分布较为广泛，但其含量一般都很低;即使是在分布较广泛的番荔枝科中，其质量分数也多在0．01%以下。而Nissanka等［49］在从斯里兰卡两种芸香科花椒属植物Zanthoxylumtetraspermum和Zanthoxylumcaudatum中分离鹅掌楸碱时，其质量分数分别达到0．02%和0．077%，是目前已报道的鹅掌楸碱含量最高的植物。刘延成等［50］从芸香科花椒属植物毛两面针(Zanthoxylumnitidumf．fastuosumHowexHuang)中也首次分离出鹅掌楸碱，其质量分数接近0．01%，是毛两面针中亲脂性生物碱的主成分;这与先前报道的苯骈啡啶类生物碱是两面针的生物碱主成分有所不同［51］。刘绍华、Liang等［52－53］在对两面针的研究中也分离出鹅掌楸碱，不同的是鹅掌楸碱在其中的含量比毛两面针要低得多，这可能与两者不同的生理性质、生长习性及环境因素有关。Yang等［54］同样从中国台湾产两面针的茎皮中分离出了鹅掌楸碱，这进一步确认了鹅掌楸碱在不同产地两面针植物中的广泛分布。2鹅掌楸碱的药理活性研究近些年来，国外研究者对鹅掌楸碱等氧化阿朴啡类生物碱从植物中进行分离鉴定的同时，对其药理活性研究也逐渐开展起来。随着研究的深入，鹅掌楸碱已被证明是一种具有广泛药理活性的生物碱。Clark等［55］较早就开展了鹅掌楸碱的体内抗真菌实验，他们通过感染了可致死量的白色念珠菌NIHB311的小鼠模型，分别于7h后给药不同剂量的鹅掌楸碱、其N－甲基碘化物和氧化海罂粟碱N－甲基碘化物，结果表明鹅掌楸碱及其N－甲基碘化物具有疗效。Nissanka等［49］测试了鹅掌楸碱的体外抗真菌活性，其对S．aureus的最小灭菌质量浓度为100mg/L，活性适中;对大肠杆菌(E．coli．)则无抑制活性;而对真菌C．cladosporioides和C．gloeosporioides，则表现出了较强的抑制活性，在2mg用药量下的抑菌面积分别达到150和100mm2，且能在200mg/L下抑制后者90%的孢子发芽，作用时效可达6h。Zhang等［23］研究发现鹅掌楸碱对白色念珠菌(C．albicans)、新型隐球菌(C．neoformans)、金黄色葡萄球菌(S．aureus)和S．aureus的甲氧苯青霉素耐药型(MRS)等多种菌株显示出很强的抑制活性，半数抑制质量浓度/全部抑制质量浓度(IC50/IC100)分别为3．5/6．25、2．0/12．5、2．0/3．13和2．0/3．13。Khan等［7］对巴布亚新几内亚植物黄玉兰进行了各个部位的系统活性研究，结果表明其中最强的活性成分是鹅掌楸碱，表现出广谱抑菌活性。令人感兴趣的是，Lin等［18］曾研究鹅掌楸碱对胆碱型受体的拮抗作用，结果显示鹅掌楸碱(尤其是在300μ