高剂量抗氧化剂对人体的损伤

高剂量添加抗氧化剂对人体的氧化损伤生理条件下机体的抗氧化与氧化系统处于动态平衡，而在多种环境诱发条件下，这种平衡被打破，从而将诱导氧化应激的产生并影响人体健康。理论上，通过添加抗氧化剂的方式可增加清除活性氧（ROS，由氧诱导的自由基统称）的能力或抑制、减少ROS的产生，减少氧化应激以维持健康。但实践中盲目使用抗氧化剂不仅不能有效发挥机体抗氧化能力，反而可能使得氧化应激更为严重。一、ROS对人体的氧化损伤1、ROS攻击细胞膜的不饱和脂肪酸细胞膜中富含不饱和脂肪酸，对维持生物膜的流动性和生物膜众多功能发挥着极其重要的作用。当细胞膜中不饱和脂肪酸被ROS攻击并促其生成脂质过氧化物后，将影响生物膜的生物学功能，最终造成细胞损伤并引发细胞凋亡和坏死。2、ROS引发细胞内的蛋白氧化这种机制主要发生在对自由基敏感的半胱氨酸或蛋氨酸残基位点上。ROS通过引发细胞内蛋白氧化，损伤线粒体，并诱发DNA结果破坏，促使端粒变短，激活细胞凋亡信号，最终影响细胞寿命。二、ROS对人体的积极作用ROS是正常的代谢产物，机体中的ROS生物学功能取决于其浓度的高低。1、促进细胞代谢ROS可抑制细胞增殖，激活或抑制细胞凋亡，并在高浓度条件下促发细胞坏死，对细胞的生命代谢具有重要意义。2、发挥信号分子的作用我们人体的神经细胞内需要维持较高的ROS水平才能发挥正常的生理功能，且能对ROS浓度的变化做出敏感的反应。最新的研究发现，ROS可通过增强脑组织来促进神经细胞的自我更新和修复。此外，ROS还可增强人体内胰岛素信号的敏感性。三、人体自身的ROS清除机制虽然我们人体在生理条件下不可避免地产生ROS，但生命体在演化过程中已经建立了较为完善的ROS清除的生理机制（包括酶促抗氧化系统和非酶促抗氧化系统），能使得机体中的ROS维持在相对稳定的浓度。只有当人体处于外界恶劣的环境下，或受到细菌、病毒等因素诱发的病理条件下，体内的抗氧化-氧化平衡系统被打破，过量的ROS增加超出了人体自身的生理消除机制，引发氧化损伤时候，才需要靠体外的抗氧化剂补充来加强ROS的清除机制，以维持人体健康。备注：a、酶促抗氧化系统是指细胞内抗氧化酶，主要包括超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、过氧化氢酶（CAT）。b、非酶促抗氧化系统，主要包括水溶性抗氧化剂（维生素C、谷胱甘肽、半胱氨酸、白蛋白、金属结合蛋白等）和脂溶性抗氧化剂（维生素E、维生素A、β-胡萝卜素、胆红素等）。四、抗氧化剂对ROS的清除机制及其潜在的促氧化危害1、维生素A和β-胡萝卜素这里指的是具有生理活性的全反式视黄醇一组。维生素A的抗氧化作用是抑制脂质过氧化，而不是清除引发脂质过氧化的自由基。维生素A作为阻断反应链的抗氧化剂，与有机过氧化自由基结合。β-胡萝卜素作为维生素A原，其主要功能是清除生理损伤产生的大量自由基或ROS，保护生物膜免受过氧化损伤。但高剂量的添加维生素A和β-胡萝卜素，反而是细胞中潜在ROS的诱导剂。其作用机制可能是高效抗氧化剂更容易受到自由基的攻击，从而加快自身代谢产物的自氧化过程，进而减弱维生素A和β-胡萝卜素的抗氧化能力，同时诱导促氧化效应的发生。2、维生素E维生素E可通过清除活性自由基和抑制细胞的脂质氧化，减少DNA损伤，对细胞起到明显保护作用。但实践表明，添加高剂量的维生素E可通过信号通路下调抗氧化酶SOD、GSH-Px、CAT活性下降且谷胱甘肽浓度也下降，降低抗氧化防御进而促进了氧化反应，诱导脂质过氧化。3、维生素C低剂量的维生素C可发挥清扫自由基的作用，缓解许多ROS的负面作用，在防止或减少由于氧自由基所导致的疾病（如动脉粥样硬化）治疗中发挥重要的抗氧化效应。但在高剂量条件下，维生素C则表现为促氧化，导致细胞膜脂质过氧化和诱导DNA氧化损伤。维生素C的促氧化机制，除了降低红细胞中抗氧化物的活性外，还可能跟自身分解产物有关。（维生素C自身的分解产物可诱发一系列自由基连锁反应，造成机体氧化损伤。）4、异黄酮异黄酮具有活性羟基，能够提高抗氧化酶促反应体系有效清除自由基，螯合金属离子降低金属离子诱导的过氧化反应，与重金属形成复合物降低毒性，从而起到抗氧化的作用。但近年来的相关研究发现，异黄酮在低浓度条件下可发挥抗氧化作用，而在高浓度条件下却表现为促氧化作用，导致DNA损伤，细胞死亡率增加。而且另有研究表明，高剂量的异黄酮在红细胞还能够产生自由基。生理条件下生成的微量ROS，是细胞生命中分子信号传导的重要信使。正常生理条件下细胞中低剂量的ROS处于平衡状态，并对细胞稳态和生理功能起着十分重要的作用。但在生理条件下，添加抗氧化剂过度清除ROS将导致人体内的氧化还原系统失衡，诱发细胞信号紊乱，从而触发机体中自我代偿性的促氧化系统启动，促进自由基的生成并诱导细胞的氧化损伤。因此，即使人体在发生氧化应激条件下补充抗氧化剂，也需要考虑剂量效应。