非霍奇金淋巴瘤病理分型与治疗策略

非霍奇金淋巴瘤病理分型与治疗策略2001年WHO新的淋巴瘤分类明确指出,恶性淋巴瘤不是一种疾病,而是一类疾病,它包含不同的病理类型。强调每一种病理类型即一种独立的疾病,有各自的形态学、免疫学表型、基因特征、相应的正常组织来源、临床病程和预后等特点。新分类提出没有必要进行临床归类,对每一个患者都应根据病理类型、分级和国际预后指数(IPI)制订个体化治疗方案。IPI共5种影响NHL预后的重要因素,分别为年龄、乳酸脱氢酶、一般状况、分期和淋巴结外受侵。根据这些因素,将患者划分为低危0或1分、低中危2分、中高危3分和高危4或5分4个组。随着危险度的增加,完全缓解率、生存率和无病生存率逐步下降。1滤泡中心淋巴瘤组织学特点是主要为混合性中心细胞型细胞,小核裂和稀少胞质的大无裂细胞,还有少数中心母细胞;核圆,核仁偏位,胞质嗜碱性。有滤泡结构,常伴有弥漫分布。免疫表型有SIg+,常常PanB+,CD43和D5,bcl-2过度表达。遗传学特点IgH和IgL基因重排,特征性t（14;18）,70%～90%有bcl-2基因伴Ig重链位点的并列。仅有一小部分滤泡性淋巴瘤的患者病变部位局限,可通过放疗达到治愈,完全缓解率为98%,10年无病生存率（DFS）达47%。但大部分患者确诊时病灶已弥漫,并且这一类型倾向于慢性过程和复发,不能用标准的化疗方案治愈。如果患者没有主要症状或者没有脏器功能丧失,应采取“观察等待”的原则,这将使首次化疗时间推后2至3年,3、4期低瘤负荷患者治疗可推迟至病情有临床意义的进展期。苯丁酸氮芥瘤可宁、环磷酰胺、长春新碱和强的松方案,或以氟达拉滨为主的化疗方案等,毒性反应不同,但无一能影响到总生存期（OS）。氟达拉滨和2-氯去氧腺苷（2-CDA）是目前研究的新药,临床实践表明对从未治疗过的3、4期患者诱导缓解率在70%～80%之间,可作为复发或难治型淋巴瘤二线药物,其反应率（RR）可达到50%。2-CDA是DNA修复的抑制剂,对增殖期和静止期的淋巴瘤细胞均有杀伤作用,与米托蒽醌的联合应用开辟了治疗惰性淋巴瘤的新途径。IFN是治疗低度恶性NHL的有效药物,早期运用天然未提纯或重组IFN治疗,其有效率为33%～50%。国外有将IFN-α联合化疗与化疗比较,分析表明首次化疗后完全缓解者给予IFN-α治疗后DFS将明显提高。另外IFN-α和IL-2可用于缓解后维持治疗,对清除微小残留病灶有一定疗效。研究表明,美罗华联合化疗或干扰素治疗NHL具有良好疗效。将特异性抗体与能释放或射线的放射性核素偶合,注入体内与肿瘤细胞特异性结合,实现对瘤体的内照射的放免治疗等正在进一步的探索之中,并将发挥其独特的治疗效应。另有非清髓方案利用免疫学机制清除肿瘤细胞,既可增强移植物抗淋巴瘤GVL效应,同时又能降低移植相关死亡率。起效所需时间较长,主要适用于低度恶性NHL、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病等进展缓慢的肿瘤,将是一项很有前景的研究。2套细胞性淋巴瘤组织学特点是呈弥漫性,结构及细胞均表现为异质性。典型套细胞性淋巴瘤（MCL）的淋巴细胞为众多非典型性小或中淋巴细胞,核型不规则,呈小核裂细胞样;约20%～30%有淋巴母细胞分化,这时细胞核大、核染色质稀疏、分裂象多,常从结节或帽带结构转变成弥漫性结构。有结节样或帽带结构的约占30%,预后好;有母细胞的分化及预后差。免疫表型常见CD5和SIgM、SIgD,CD43和CD20,CD10和CD23。细胞遗传学特点是t（11;14）（q13;q32）,染色体易位常见,约占95%。PKAD1基因及细胞周期蛋白D1过度表达。临床上以老年人及男性多见,常广泛累及全身淋巴结9%、脾6%、肝3%,也常累及骨髓约60%、外周血约50%,MCL呈中度侵袭性病程,淋巴母细胞转化型更富侵袭性。欧洲有学者分析590例MCL,主要根据小淋巴细胞与母细胞的数量将其分为低度、中度和高度恶性。临床Ⅰ、Ⅱ期套细胞淋巴瘤极其少见,原则上可采用局部区域放射治疗或综合治疗。标准方案治疗的中位生存期约3年,明显短于其他惰性淋巴瘤时间,因此套细胞性淋巴瘤应属于侵袭性淋巴瘤,需要有新的方法来提高存活时间。新的研究表明,对首次完全缓解的MCL患者进行自体干细胞移植,其生存率高于传统化疗,移植相关死亡率低,且无骨髓来源问题。异基因造血干细胞移植能够提高存活率,但这一优点被移植相关死亡率40%所抵消,因此不作为临床常用治疗手段。其他的治疗措施如联合应用美罗华、放免治疗可进一步提高反应率和存活率。3弥漫性大B细胞淋巴瘤组织学特点是细胞大,细胞核大于巨噬细胞的细胞核,核仁突出,中等量嗜碱性胞质,免疫母细胞较多。免疫表型有CD45+、D20+、PanB+、CD5、CD10或CD5+CD10+。IgH和IgL基因重排,bcl-2基因重排占30%。临床表现为一种异质性病变,是成人最常见的淋巴样肿瘤,常有局部肿块,生长快,病变累及淋巴结、脾、胸腺,40%累及结外,如胃肠道、中枢神经、骨和软组织,呈侵袭性病程。以往对病灶局限的弥漫性大B细胞性淋巴瘤（DLBCL）常采用受侵野放疗。在过去的15年里Ⅰ、Ⅱ期DLBCL两种治疗方法逐步发展,一是采用含有阿霉素的化疗方案,如CHOP;二是短期化疗后给予受侵野放疗。非大肿块10cm用CHOP化疗3～4周期后局部区域放射治疗,而大肿块10cm一般CHOP化疗6个周期后再行局部放射治疗。对于Ⅲ、Ⅳ期病例,如果IPI为2,建议6个周期CHOP化疗;如果IPI高于2LDH增高或一般状态评分2～4分,建议临床试验研究,或考虑6个周期CHOP化疗。CHOP方案作为一线标准化疗方案,经过12年的随访证实,对1/3的大细胞淋巴瘤有治愈作用,但还需要长期随访,因为复发可以在化疗结束很多年后发生。在一项较大的Ⅲ期研究（被研究者年龄超过60岁）和许多Ⅱ期试验中已证明美罗华联合CHOP可提高RR和生存率。化疗方案的选择,一线CHOP方案化疗和高强度化疗方案如m-BACOD、ProMACECytaBOM、MACOP-B的疗效一致,而后者的毒副作用较高,目前对不同危险组制定不同方案及联合治疗的工作正在进行中。4间变性大细胞淋巴瘤间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）也称为Ki-1阳性大细胞淋巴瘤。ALCL在形态学上通常分为普通型、小细胞型、淋巴组织细胞型、巨细胞富有型、霍奇金样等变异型。以普通型最常见,占ALCL的70%。组织学特点是肿瘤细胞较大,呈间变性,由圆形或多形性淋巴母细胞组成,常有多核,核仁突出,单个或多个,胞质丰富,无R-S细胞,瘤细胞常相互粘接成团,浸润淋巴结窦。免疫表型有CD30+、CD68、CD25+CD15+、EMA+panT+或EMApan原发于皮肤的EMATdT,可表达一种或多种T细胞相关抗原,CD3、CD43和CD45RO可以阳性。但ALCL仅依靠病理形态学诊断的准确性和可靠性仅为46%,如果形态学结合CD30阳性,诊断准确性提高到85%。遗传学表现为绝大多数显示TCR基因重排,12%～50%显示t（2;5）（q23;q35）染色体易位,产生NPM-ALK融合蛋白,30%～60%的ALCL表达NPM-ALK蛋白。NPM-ALK融合蛋白的转化潜能已在NIH23T3细胞系及小鼠中得到证实。临床表现上分为全身型和皮肤型。皮肤型多见于成人,可自然消退,常表现为持续存在的淋巴瘤样丘疹,症状隐蔽。一般来说,皮肤型ALCL局限期治疗以局部治疗为主,可采用手术切除或活检加放射治疗,预后较好;广泛期应予以化疗,但易复发。全身型多见于儿童和成人,呈侵袭性病程,治疗以化疗为主要手段,辅以放射治疗,预后较差。Deconinck等指出,强化化疗后骨髓移植可将全身型ALCL的总生存提高至87%。5边缘区B细胞淋巴瘤边缘区B细胞淋巴瘤（MALT）是一种结外异质性淋巴瘤,形态学上表现为边缘带细胞中心细胞样、单核样细胞、小淋巴细胞及散在的免疫母细胞和中心母细胞混合存在,浸润于反应性B细胞滤泡边缘带,常有反应性滤泡存在,有的瘤细胞移入滤泡内,破坏腺体,形成淋巴上皮病变。免疫表型有SIg+、IgD-,40%有单核细胞型Ig,说明有浆细胞分化,它表达B细胞相关抗原,如CD19、CD20、CD22和CD79a。免疫组化CD5CD10有助于诊断。细胞遗传学表现IgH和IgL基因重排,bcl-1和bcl-2可见重排,t（11;18）（q21;q21）是最常见的染色体结构异常。临床特点为多发生在胃,为胃的低度恶性淋巴瘤,约占胃NHL的50%,10年存活率约90%,部分转化为DLBCL。目前,新的WHO分类将以往的“低度”胃MALT称为胃MALT;所谓高度恶性胃大细胞MALT则称为胃DLBCL,临床和组织学特征更富于侵袭性。胃MALT病程缓慢,长期局限于胃粘膜,多有幽门螺杆菌（HP）感染。临床证明,在根治HP之后,约50%病例肿瘤可缩小。ⅠE期且HP患者,宜首选抗HP根治性抗菌治疗,持续CR率可达70%～80%;ⅠE和Ⅱ期,HP患者可考虑抗HP治疗或应用局部放疗30～36Gy;Ⅲ、Ⅳ期患者或抗HP治疗和局部放疗均无效的患者有治疗指征的可进行化疗。MALT型为多灶性,易复发,手术采用全胃切除。此外,MALT也多见于眼眶、肺、甲状腺、涎腺、皮肤及软组织。MALT预后优于结内NHL。6Burkitt淋巴瘤Burkitt淋巴瘤组织学上表现为单一形态的中等大细胞,核圆,多个核仁;胞质丰富,嗜碱性,相互粘着。免疫表型有SIgM+PanB+、CD10强+、CD5、CD23。遗传学特征IgH和IgL基因重排;t（8;14）、t（2;8）和t（8;22）,c-myc基因重排。如果具备以下特征之一,患者将属于高度危险组:分期Ⅲ、Ⅳ期,高LDH,一般情况差,任一肿块直径大于10cm。临床特点为儿童多见,快速生长的肿块,偶有白血病,结外受累较多,如回盲肠、肾、睾丸、面骨、乳腺、骨组织等。病变高度进行性。高强度化疗和鞘内治疗可将生存率提高到80%左右。7淋巴母细胞白血病高侵袭性,病程短,治疗困难,1年内复发率高。目前淋巴母细胞白血病常采用与急性白血病相似的方案治疗,并且应早期预防中枢神经系统侵犯。如果已有中枢神经系统侵犯,过去首选放疗,但可导致脑细胞损伤并且容易复发。现在认为应首选以大剂量MTX、Ara-C为主的化疗方案,其可通过血脑屏障,达到治疗目的并减少脑损伤。8淋巴细胞白血病和小淋巴细胞性淋巴瘤淋巴细胞白血病和小淋巴细胞性淋巴瘤临床表现为病情的缓慢进展,大多数患者年龄超过60岁,与滤泡性淋巴瘤传统的治疗方法相似。如果需要解救治疗,嘌呤核苷类似物如氟达拉滨、2-CDA对其疗效优于滤泡性淋巴瘤。应用利妥昔单抗治疗小淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病患者需要较大的剂量和多次化疗才能达到最佳疗效。