骨肉瘤诊疗规范

肿瘤医院骨肉瘤诊疗规范一、诊疗流程简图二、诊断骨肉瘤是起源于间叶组织的恶性肿瘤，以产生骨样组织的梭形基质细胞为特征。经典型骨肉瘤是原发于髓腔内的高度恶性肿瘤，肿瘤细胞产生骨样组织，可能是极少量。㈠流行病学经典型骨肉瘤占所有骨肉瘤的80％，主要发生于儿童和青少年，中位发病年龄为20岁。常见发病部位为股骨远端和胫骨近端，首发症状常为疼痛及肿胀，最常见的转移方式是血行转移至肺脏。㈡症状症状基本上持续超过几周或几个月。骨肉瘤最常见的临床表现是疼痛和肿块。疼痛可放射至临近关节，初期疼痛多为间断性隐痛，随病情发展疼痛逐渐加重，多发展为持续性疼痛，休息、制动或者一般止痛药无法缓解。㈢体征体格检查可能发现局限肿块，有压痛。运动受限，局部发热和毛细血管扩张及听诊上的血管杂音。在病情进展期，常见到局部炎症表现和静脉曲张。病理性骨折发生在5-10%的病人中，多见于以溶骨性病变为主的骨肉瘤。肿瘤突然的增大要怀疑继发的改变，如囊内出血。骨骺虽是骨肉瘤进入骺端的屏障，但极少数病例中，肿瘤侵及或穿透骨骺，出现关节积液，有些病例可经骨骺穿入关节。肿瘤晚期可有局部淋巴结肿大，一般为吸收所致的淋巴结炎，个别见于淋巴结转移或受侵。早期一般状态较好，消瘦、精神萎靡及贫血常在出现肺转移以后发生。㈣诊断具有恶性征象的经典骨肉瘤患者应转诊至专家医院或综合医院的专科进行诊治。所有疑似患者活检后应进行分期，需完成以下检查：（1）胸部CT和骨扫描；（2）局部影像学检查（X线、CT或MRI）；（3）血常规、乳酸脱氢酶和碱性磷酸酶；（4）病理组织学检查。1、实验室检查包括碱性磷酸酶升高、乳酸脱氢酶升高及血常规异常。2、影像学检查常见表现：（1）骨内始发骨破坏；（2）可破坏骨皮质；（3）可在骨外形成软组织肿块；（4）可伴有骨膜反应；（5)病变基质可分为成骨、溶骨或者混合；（6）病变局部可见卫星病灶及跳跃转移；（7）可有肺转移灶。3、原发部位病变影像检查主要包括X线、CT、MRI及全身骨扫描。（1）X线表现：骨质破坏、骨膜反应、不规则新生骨；（2）CT表现：①显示骨破坏状况，②显示肿瘤内部矿化程度，③强化后可显示肿瘤的血运状态，④肿瘤与血管的关系，⑤肿瘤在骨与软组织肿的范围；（3）MRI表现：①对软组织显示清楚，②有助于术前计划，③可以显示肿瘤在软组织内侵及范围，④可显示骨内侵及范围，⑤发现跳跃病灶；（4）骨扫描有助于发现其他无症状病变。4、病理学检查病理组织学表现符合经典型骨肉瘤定义。活检要求：（1）治疗前一定要行活检术；（2）应在外科治疗单位行活检术；（3）活检应在影像学检查完备后进行；（4）活检位置的选择对以后的保肢手术非常重要；（5）活检时应注意避免引起骨折；（6）骨肿瘤科、放射科及病理科联合诊断非常重要；（7）需要新鲜标本以行分子生物学研究；（8）不恰当的活检会造成对患者的不良后果；（9）推荐带芯针吸活检；（10）带芯针吸活检失败后推荐切开活检；（11）不推荐冰冻活检，因为污染范围大，而且组织学监测不可靠；（12）避免切除活检。三、分期推荐采用美国骨骼肌肉系统肿瘤协会提出的外科分期系统，根据组织学分级、互补侵袭和是否存在区域或远隔转移进行外科分期。（1）组织学分级：病程、症状、组织学检查。（2）局部侵袭：影像学检查累及间室情况。①X线：肿瘤的表现及累及范围；②CT：骨破坏程度及特点，与血管关系；③MRI：肿瘤局部累及范围，显示卫星灶、跳跃转移；④骨扫描：显示病灶及卫星灶、跳跃转移；⑤PET-CT：肿瘤局部累及范围，显示卫星灶、跳跃转移。（3）转移：影像学检查。①骨扫描：显示其他骨受累可能；②胸部CT：检查肺转移可能。骨肉瘤常见分期类型：ⅡA：骨内，未转移；ⅡB：已累及骨外软组织，未转移；ⅢA：骨内，已有区域或远离转移；ⅢB：已累及骨外软组织，已有区域或远隔转移。TNM分期系统由美国癌症联合会提出，包括组织学级别、肿瘤大小、是否存在区域转移不和是否存在远隔转移。TX原发肿瘤不能评价T0无原发肿瘤证据T1肿瘤最大径为8cm或以下T2肿瘤最大径大于8cmT3原发骨出现多个肿瘤区域淋巴结（N）NX区域淋巴结转移不能评价N0区域淋巴结没有转移N1区域淋巴结有转移注：由于骨肉瘤转移的淋巴结转移很罕见，当没有淋巴结浸润的临床证据时，采用上述NX可能不合适，应使用N0表示远处转移MX远处转移不能评价M0没有远处转移M1有腹膜腔外的远处转移M1a肺转移M1b其它远处转移组织病理学分级（G）GX分级不能评估G1分化良好-低度恶性G2分化中等-低度恶性G3分化差-高度恶性G4未分化-高度恶性分期分组IA期T1N0M0G1，2低恶IB期T2N0M0G1，2低恶IIA期T1N0M0G3，4高恶IIB期T2N0M0G3，4高恶III期T3N0M0任何GIVA期任何TN0M1a任何GIVB期任何TN1任何M任何G任何T任何NM1b任何G表2外科分期系统(SSS)分期分级部位IA低度(G1)间室内(T1)IB低度(G1)间室内(T2)IIA高度(G2)间室内(T1)IIB高度(G2)间室外(T2)III任何(G)+区域或远处转移任何(T)四、诊断与鉴别诊断㈠诊断根据病史、影像学表现及病理结果三结合患者有疼痛病灶，平片上病灶边缘欠佳，应怀疑恶性骨肿瘤。40岁以下患者出现进行性的疼痛骨病变，恶性原发性骨肿瘤的可能性很大，应转到骨肿瘤科进行进一步的诊断。40岁以上患者，如果依靠平片和病史无法得出一个明确诊断，应考虑转移癌，进行胸部Ｘ线、胸部、腹部和盆腔CT、骨扫描，乳腺Ｘ线及其他影像学检查。怀疑患者骨肉瘤时应进行分期后取活检。对可疑原发性骨肉瘤分期的标准步骤应该包括胸部影像学(胸部CT检测肺转移)，原发病灶的影像学检查Ｘ线平片，局部分期的磁共振成像(MRI)和/或CT扫描和骨扫描。对于无痛病变，在进行骨科影像学检查后，如有必要，应转由适当的多学科治疗团队进行诊治。实验室检查如CBC、乳酸脱氢酶(LDH)、碱性磷酸酶(ALP)应该在开始治疗之前完成。㈡鉴别诊断1、慢性骨髓炎：慢性骨髓炎发病隐匿，病人主诉为轻至中度骨痛，无全身症状，很少有功能障碍。实验室检查很少有阳性发现，大部分病人血沉轻度增快，血培养很少阳性。X线表现为干骺端髓腔内斑片状、虫蚀样骨破坏和层状葱皮样的骨膜反应。骨髓炎的骨破坏同时有骨质增生，骨破坏与修复性、反应性增生同时存在。当骨破坏广泛后则多有死骨出现，死骨是诊断骨髓炎的特殊征象。骨髓炎的破坏有想骨骺蔓延的倾向。骨髓炎的病程进展后软组织肿胀可逐渐消退，无软组织包块出现。活检有助于诊断。2、尤文肉瘤：尤文肉瘤是儿童第二位常见的原发恶性骨肿瘤，常发生于长骨和骨盆，经常侵犯骨干。骨膜反应可呈葱皮样改变，但增生的骨膜中多可见到不规则的骨破坏，临近软组织也往往有瘤组织侵入，CT和MRI可清楚显示。临床上多疼痛剧烈，伴有发热、白细胞轻度升高。3、骨巨细胞瘤：骨巨细胞瘤好发年龄为20-40岁，常见于长骨骨端，偏心的圆形或椭圆形溶骨性破坏，逐渐向四周膨胀性发展，但以横向发展更明显。肿瘤膨胀改变明显后受侵骨皮质变薄，骨外膜在皮质外有新生骨形成，形成薄的骨包壳。包壳可呈分页状、多房状，则X线平片表现为多房样，包绕溶骨性破坏密度减低区，其内不见钙化或骨化致密影。4、疲劳骨折：疲劳骨折多见于新兵和各种运动员，发病部位以跖趾骨多见，其次为胫骨。主要表现为局部隐痛或钝痛，负重行走后加重，休息后好转。查体见局部牙痛，有时有局部软组织肿胀，少数病人可触及硬块。X线表现为局限性大量平行骨膜反应、骨痂及大量骨髓内生骨痂，MRI可发现骨折缝。鉴别诊断主要通过病史、影像学和组织病理检查。五、治疗原则推荐术前化疗、疗效评估、外科手术和术后辅助化疗模式，由多学科医师治疗。治疗原则：(1)新辅助化疗对局限性病变有效；（2）不能耐受高强度化疗的骨肉瘤患者，建议即刻手术；（3）手术外科边界应较广泛（截肢或保肢）；（4）术后化疗可明显提高患者生存率；（5）广泛切除术术后病理证实术前化疗反应好者，术后应继续术前化疗方案；（6）广泛切除术术后病理证实术前化疗反应不好者，术后应改变化疗方案；（7）术前化疗后仍不能切除的肿瘤，可行放疗；（8）肺转移者经与胸外科医师分析讨论后认为可以完全切除者，预后接近未转移患者。㈠术前化疗1、常用药物常采用大剂量甲氨蝶呤、异环磷酰胺、阿霉素和顺铂等。2、给药方式（1）序惯用药或联合用药；（2）选用两种以上药物；（3）动脉或静脉给药3、疗效评估采用RECIST1.1版标准评价。对术前化疗反应评估应全面参考临床表现和影像学检查变化。临床表现变化：（1）症状变化；（2）肢体周径差变化。影像学检查变化：（1）X线：肿瘤的表现及累及范围变化；（2）CT：骨破坏程度变化；（3）MRI：肿瘤局部累及范围、卫星灶、跳跃转移变化；（4）骨扫描：范围及浓集度变化。症状减轻、界限清晰、骨化完全、肿块缩小及核素浓集减低示术前化疗反应好的表现。㈡外科手术1、手术原则（1）应达到广泛或根治性外科边界切除；（2）对于个别病例，截肢更能达到肿瘤局部控制的作用；（3）如能预测术后功能良好，可行保肢术；（4）化疗反应好是保肢治疗的前提；（5）无论是截肢还是保肢，术后都应进行康复训练。2、保肢适应征（1）ⅡA期肿瘤；（2）化疗有效的ⅡB期肿瘤；（3）重要血管神经束未受累；（4）软组织覆盖完好；（5）预计保留肢体功能优于义肢。远隔转移不是保肢的绝对禁忌症。3、截肢适应征（1）患者要求截肢；（2）化疗无效的恶ⅡB期肿瘤；（3）重要血管神经束受累；（4）缺乏保肢后骨火软组织重建条件；（5）预计义肢功能优于保肢。Ⅲ期患者不适截肢手术的禁忌症。4、重建方法重建包括骨重建和软组织重建，骨重建是为了重建支撑及关节功能，包括生物重建和非生物重建。软组织重建可提供动力，也可以为局部提供良好覆盖。5、术后外科边界和肿瘤坏死率的评价（1）标本外科边界：标本各方向均达到广泛以上的外科边界。（2）肿瘤坏死率评估：Ⅰ级：几乎未见化疗所致的肿瘤坏死；Ⅱ级：化疗轻度有效，肿瘤组织坏死率＞50％，尚存有活的肿瘤组织；Ⅲ级：化疗部分有效，肿瘤组织坏死率＞90％，部分组织切片上可见残留的存活的肿瘤组织；Ⅳ级：所有组织切片未见活的肿瘤组织。Ⅲ级和Ⅳ级为化疗反应好，Ⅰ级和Ⅱ级为化疗反应差。㈢术后化疗1、常用药物常采用大剂量甲氨蝶呤、异环磷酰胺、阿霉素和顺铂等。2、药物选择（1）术前化疗反应好，维持术前化疗药物种类和剂量强度；（2）术前化疗反应差，更换药物或加大剂量强度。3、给药方式（1）序贯用要活联合用药；（2）选用两种以上药物；（3）动脉和静脉给药（MTX、IFO不适合动脉给药）。㈣放疗目前放疗已不属于原发骨肉瘤的常规治疗之一。由于单纯保肢手术的局部复发率较低，缺乏使用辅助放疗的适应症。成骨肉瘤放疗所需的有效剂量很高，约6000cGY，虽然7000－8000cGY的剂量效果更好，但对周围正常组织的损伤也大。在联用高剂量放疗和化疗，仍可以发现存活的肿瘤组织，因此，放疗不能单独作为大多数骨肉瘤的首要选择。在某些特殊的病变区，如头面部或脊柱，或保肢术后复发，患者拒绝截肢或无法再次手术的部位，仅作为局部姑息治疗的一种方法。六、随访㈠基本原则1、多学科介入；2、治疗结束即开始随访；3、长期随访3年以内肿瘤复发、转移、放化疗毒副反应和手术并发症。㈡随访要求1、最初2年，每年1-2个月1次；2、第3年，每4个月1次；3、第4、5年，每6个月1次；4、5年后每年1次至术后10年。㈢检查项目体检、胸部CT、局部X线、骨扫描和功能评分等。㈣复发治疗1、再次进行化疗；2、广泛切除或截肢；3、边缘阳性者应进行扩大切除手术或放疗进展病变；4、进行姑息性切除或截肢；5、不能切除者应进行放疗；6、肿瘤远隔转移也可酌情考虑手术治疗；7、支持对症治疗；8、强烈建议资源加入临床研究。