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铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识2014-02-1218:18来源：中华结核和呼吸杂志作者：中华医学会呼吸病学分会感染学组铜绿假单胞菌（Pseudomonasaeruginosa，P.aeruginosa，PA)是一种革兰阴性杆菌，也是临床常见的非发酵菌，在自然界广泛分布，可作为正常菌群在体皮肤表面分离到，还可污染医疗器械甚至消毒液，从而导致医源性感染，是医院获得性感染重要的条件致病菌，具有易定植、易变异和多耐药的特点。下呼吸道是医院内细菌感染最常见的发生部位，感染种类主要包括支气管扩张合并感染、慢性阻塞性肺疾病（COPD）合并感染和肺炎，由多重耐药PA(multidrugresistantPaeruginosa，MDR-PA)引起的下呼吸道感染病死率髙，治疗困难，因此规范PA下呼吸道感染的诊断和治疗具有特别重要的意义。一、微生物学特点假单胞菌属为需氧、有鞭毛、无芽孢及无荚膜的革兰阴性杆菌，和不动杆菌属、黄杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌及洋葱伯克霍尔德菌等共同构成非发酵糖（Nonfermenters）革兰阴性杆菌，是常见的条件致病菌，尤其是医院感染的主要病原之一。PA是假单胞菌的代表菌株，占所有假单胞菌感染的70%以上。PA呈球杆状或长丝状，宽约0.5-1.0μm，长约1.5-3.0μm。一端有单鞭毛，无芽孢，成双或短链排列。PA能产生多种色素，如绿脓素和荧光素等，专性需氧，部分菌株能在兼性厌氧条件下生长。二、流行病学(一)流行状况近年来，PA感染的流行病学特点突出地表现在两个方面，一是院内感染，尤其是肺部感染的发病率不断增加。国内已有多项大型流行病学调查显示我国PA感染的严重性，其中最具代表性的“中国CHINET细菌耐药性监测”资料显示，2012年综合性教学医院PA的分离率占所有分离菌的第5位，2005—2012年PA的分离率分别占革兰阴性菌的6%，14.1.%、16.9%、16.4%、15.8%、14.8%、14.2%和14.0%，居第2-5位《3b有13家教学医院参与的中国医院院内获得性细菌耐药性分析（CARES)结果示，2009年和2011年PA在所有分离细菌中也是居第4位，分离率分别为10.8%和12.6%，且MDR-PA的比例高达12.7%。这一点在呼吸系统感染更为突出，美国疾病预防控制中心（CDC)的全国医院感染研究数据显示，PA肺炎的发生率在逐年升高，1975—2003年医院获得性肺炎（HAP）中PA比例从9.6%上升至18.1%，几乎翻了1倍。—项大规模ICU感染病原学的流行病学调查结果显示，PA是最常见的革兰阴性需氧菌，占23%(8244/35790)，也是最常见的从呼吸道分离出的细菌(31.6%)。美国一项关于呼吸机相关性肺炎（VAP)的回顾性研究结果显示，PA分离率达9.3%e即便得到有效的治疗，PA导致的感染总病死率仍高达42.1%-87.0%，直接病死率为32.0%-42.8%。2005年胡必杰等报道562例HAP中PA的分离率为18.6%，列第I位；我国近期进行的13家大型教学医院HAP的临床调查结果显示，PA的分离率为20.9%，居第2位。2011年CARES研究也证实HAP中PA的分离率为11.9%，居第2位。二是PA的耐药率居高不下，全球细菌耐药监测数据（SENTRY)显示，PA在HAP致病原中居前几位，同时对常用抗菌药物的耐药率逐年升髙。中国CHlNET2005-2012年连续监测资料显示，PA对常用抗菌药物的耐药率保持在较高水平，但略呈下降趋势。如亚胺培南的年度耐药率分别为31.0%、42.8%、35.8%、30.5%、30.5%、8%、29.1%和29.1%，对美罗培南的年度耐药率分别为32.0%、34.1%，28.5%，24.5%，25.2%、25.8%，25.0%和27.1%，但其中全耐药(PDR)菌株数量显著增多，在2011年和2012年分别达到I.8%和1.5%。2011年CARES研究也证实PA对亚胺培南和美罗培南的耐药率达29.3%和22.1%，这一点在呼吸系统感染中更为突出，我国HAP临床调查结果显示，PA对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别高达70.7%和48.8%，远高于CHINET监测中各种标本分离菌中PA对碳青霉烯类的耐药率。PA对于其他具有抗假单胞菌活性的药物敏感度也不容乐观，2012年的中国CHINET资料显示PA对阿米卡星、头孢哌酮-舒巴坦、头孢他啶、环丙沙星和哌拉西林-他唑巴坦的耐药率分别为13.5%、19.8%、19.6%，17.9%和17.5%。PA导致的社区获得性肺炎（CAP)非常少见，在美国CAP中PA的分离率仅有0.9%-I.9%，中国的流行病学调查结果类似，只有1.0%。一项包括127项研究、涉及33148例患者的荟萃分析结果提示，由PA引起的CAP患者只有18例，但是总病死率高达61.1%(11/18)。说明需要人住ICU、有结构性肺病变的CAP中PA也是不可忽视的致病原。结构性肺病变如支气管扩张症、慢阻肺、肺囊性纤维化患者是PA感染的高发人群，研究结果显示，3%-20%的稳定期慢阻肺患者下呼吸道痰标本和经支气管镜吸引标本的PA培养阳性，而且定植的频率随着气流阻塞的加重而增加；采用经支气管镜保护性毛刷采集的标本，在避免了呼吸道污染的情况下，仍有3%-10%的慢阻肺急性加重患者的下呼吸道标本中可分离到PA。(二)耐药机制定义：一般认为多重耐药（MDR)是指细菌对于常见抗菌药物（包括头孢菌素类、碳青霉烯类、β-内酰胺酶抑制剂复合制剂、氟喹诺酮类和氨基糖苷类）中3类或3类以上的药物耐药，广泛耐药(XDR)是指细菌仅对1-2种抗菌药物敏感（通常指黏菌素和替加环素），而PDR则是指对目前所有临床应用的有代表性的各类抗菌药物均耐药的菌株。PA是临床最常见的MDR和PDR致病菌之一。其耐药机制涉及多个方面：(1)产生灭活酶：PA可产生β-内酰胺酶、氨基糖苷类修饰酶、氯霉素乙酰转移酶等，其中β-内酰胺酶是耐药的主要机制，具有重要的临床价值，主要包括C类头孢菌素酶(AmpC)、超广谱β-内酰胺酶（ESBL)、金属酶（MBL)和肺炎克雷伯菌产的碳青霉烯酶（KPC)等。(2)膜通透性下降：①主动外排系统过度表达：PA细胞膜上的许多蛋白具有将抗菌药物主动外排到细胞外的作用，并与细胞外膜的低通透性共同对耐药起协同作用，在致PA多重耐药中发挥越来越重要的作用。在PA细胞膜上常见的7种外排系统包括MexAB-oprM、MexXY-oprM、MexCD-oprJ、MexEF-oprN，MexJk-oprM，MexGHI-opmD和MexVW-oprM等。外排系统能有效清除除多黏菌素外的所有抗菌药物，从而导致MDR。②膜孔蛋白丢失或表达下降：中国碳青霉烯耐药PA的主要耐药机制是外膜孔蛋白0PrD2缺失及表达量下降，导致药物难以进人细菌细胞内。（3）靶位改变：①拓扑异构酶突变：氟喹诺酮类抗菌药物的作用靶位是细菌DNA拓扑异构酶II和拓扑异构酶IV。PA对喹诺酮类药物耐药主要是由于编码两类拓扑异构酶的基因突变，导致酶结构改变，使药物不能与酶-DNA复合物稳定结合而失去抗菌效力。②16s核糖体RNA甲基酶是氨基糖苷类抗菌药物耐药的原因之一。（4）细菌生物被膜（bacterialbiofilm)形成：生物被膜是指细菌附着于惰性物体表面后，繁殖并分泌一些多糖基质和纤维蛋白等复合物，将细菌粘连包裹其中而形成的膜样物。细菌能够通过生物被膜的形式生存，逃避机体免疫和抗菌药物的杀伤作用。密度感知系统（quorumsensing，QS)的细胞沟通机制在革兰阴性杆菌，特别是PA的生物被膜形成中发挥重要作用。目前巳经知道PA的QS效应机制主要通过2个信号系统（LasI-LasR和RhII-RhIR)构成的级联反应来实现调控。生物被膜相关感染包括生物医学材料相关感染（如导管插管相关感染等）和细菌生物被膜病（如弥漫性泛细支气管炎等），常呈慢性过程，反复发作，难以治愈《目前比较认可的是14元环和15元环大环内酯类抗生素，虽然其自身没有对抗PA的作用，但能抑制生物被膜的形成，同时具有调节免疫及增强吞噬细胞的吞噬作用，其中红霉素、克拉霉素、阿奇霉素和罗红霉素均可有效抑制生物被膜的形成，可与抗PA药物联合应用治疗PA生物被膜相关感染。16元环大环内酯类抗生素如麦迪霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素等对生物被膜形成无效。除14元环、15元环大环内酯类外，喹诺酮类也有一定的抑制细菌生物被膜形成的作用。(5)其他耐药机制：整合子（integron)是存在于细菌质粒、染色体或转座子上的一种基因捕获和表达的遗传单位，可以通过接合、转化、转导和转座等方法在细菌间转移，成为细菌MDR迅速发展的重要原因，这种情况在革兰阴性菌尤其是PA中更为显著。近些年对于整合子的研究日趋增多，整合子检出率呈逐年上升趋势，由2006年的37.5%上升至2008年的52.4%。值得注意的是，2012年CHINET细菌耐药性检测结果显示，PA对碳青霉烯类的耐药率已经高于青霉素类和头孢菌素类抗生素，其机制尚需要进一步探讨，应引起临床医生的高度重视。三、诊断由于PA在呼吸道的定植极为常见，目前临床上对PA所致下呼吸道感染的最大困惑是诊断问题，即痰或者经气管吸引标本分离到的PA应该如何区别是定植菌还是感染菌？区别定植与感染对于抗菌药物的合理使用非常重要，否则极易导致治疗不足或治疗过度，但这恰恰是呼吸道感染临床迄今仍难以解决的问题。(一)PA感染的危险因素PA下呼吸道感染患者多有危险因素，常见的包括：（1）皮肤黏膜屏障发生破坏，如气管插管、机械通气、严重烧伤、留置中心静脉导管或胃管；（2）免疫功能低下，如中性粒细胞缺乏、实体肿瘤放化疗、糖皮质激素治疗及获得性免疫缺陷综合征(AIDS)；（3）慢性结构性肺病，如支气管扩张症、慢阻肺、肺囊性纤维化；（4）长期住院，尤其是长期住ICU；（5）曾经长期使用第三代头孢菌素、碳青霉烯类或者含酶抑制剂青霉素等抗菌药物，致菌群失调。当患者存在这些危险因素时，如再与已感染PA的患者处于同一病房，或工作人员疏于环境和手部清洁，或不合理使用抗菌药物等，则发生PA，甚至MDR-PA下呼吸道感染的机会更多。在呼吸系统疾病中，慢阻肺是最常见的容易发生PA感染的基础疾病之一，尤其是进展期以及因病情加重需要住ICU和机械通气的患者s当慢阻肺急性加重患者出现以下4项中的2项时应考虑PA感染的可能：（1）近期住院史；（2）有经常（4个疗程/年）或近期（近3个月内）抗菌药物应用史；（3）病情严重（FEV130%)；(4)应用口服糖皮质激素（近2周服用泼尼松龙10mg/d)。(二)PA感染的临床表现PA为条件致病菌，常在患者体内或者医院环境中寄植，感染多继发于免疫功能低下的患者。因此，当这些患者出现发热、咳嗽、咳黄色或黄绿色脓性痰、痰液黏稠且伴有气急等呼吸道症状时，应考虑PA感染的可能；尤其是原有肺部慢性疾病的患者，平时常伴慢性咳嗽、咳痰，当出现黄绿色脓痰、呼吸困难加重及肺功能进行性减退时，应考虑PA感染的可能。HAP患者，尤其是VAP患者PA是最常见的致病菌之一，这与气管插管或者切开建立人工气道后PA能够直接侵人下呼吸道，引起吸人性感染有关。PA下呼吸道感染的影像学无特异性，可表现为弥漫性支气管肺炎，伴有小结节和小的透亮区“微脓肿”(其病理改变基础类似体表感染，为特征性坏疽性深脓疱，周围有红斑环绕）。PA菌血症多继发于大面积烧伤、静脉导管、心瓣膜置换术及各种严重慢性疾病等的过程中，病死率高，可有高热，常伴休克、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)或弥散性血管内凝血（DIC)等。在严重全身感染时炎症标志物，如内毒素和降钙素原（PCT)可以出现升高。PA下呼吸道感染可以分为I种类型：（1）慢性气道疾病合并PA感染；（2）吸人性肺炎（社区获得性或医院获得性）；（3）血源性PA肺炎。值得注意的是，在临床怀疑PA下呼吸道感染引起的体温升高时，需排除其他感染如鼻窦炎、尿路感染或导管相关感染等导致的发热。(三)如何区别定植与感染PA-HAP很少血培养阳