达卡他伟说明书(完整版)

达卡他伟说明书（完整版）1适应证和用途DAKLINZA是适用为与索非布韦使用为有慢性丙型肝炎病毒(HCV)基因型3感染患者的治疗[见剂量和给药方法(2)和临床研究(14)]。使用的限制：●在HCV基因型3-感染有硬化患者接受DAKLINZA与索非布韦联用共12周，持续病毒学反应(SVR)率减低。[见临床研究(14)].2剂量和给药方法2.1推荐剂量DAKLINZA的推荐剂量是60mg，口服，每天1次与索非布韦联用共12周。DAKLINZA可有或无食物服用。尚未确定对有硬化患者DAKLINZA和索非布韦的最佳时间[见临床研究(14)]。对索非布韦特异性推荐剂量，参考相关处方资料。2.2由于药物相互作用剂量修饰对与DAKLINZA共同给药前其他药物参考药物相互作用和禁忌证节。细胞色素P450酶3A(CYP3A的强抑制剂：减低DAKLINZA剂量至30mg每天1次当与强CYP3A抑制剂共同给药时用30mg片[见药物相互作用(7)]。中度CYP3A诱导剂：当共同给药与中度CYP3A诱导剂增加DAKLINZA的剂量至90mg每天1次利用适当的片组合(三片30mg片或一片60mg和一片30mg片)[见药物相互作用(7)]。强CYP3A诱导剂：DAKLINZA是禁忌与强CYP3A诱导剂联用[见禁忌证(4)]。建议对不良反应不减低DAKLINZA剂量。2.3治疗的终止一例接受DAKLINZA与索非布韦患者如永久地终止索非布韦，然后DAKLINZA也应被终止。4禁忌证●DAKLINZA是禁忌与强烈地诱导CYP3A药物联用和，从而，可能导致DAKLINZA的较低暴露和丧失疗效。禁忌药物包括，但不限于在表1中列举[见药物相互作用(7)和临床药理学(12.3)]5警告和注意事项5.1由于药物相互作用不良反应或丧失病毒学反应的风险DAKLINZA和其他药物的同时使用可能导致已知或潜在地显著药物相互作用，其中有些可能导致以下[见禁忌证(4)和药物相互作用(7)]：●丧失DAKLINZA的治疗效应和发生耐药性可能，●同时药物或DAKLINZA的剂量调整，●来自同时药物或DAKLINZA更大暴露临床上显著不良反应可能性。见表1由于丧失疗效和发生耐药性可能禁忌与DAKLINZA药物[见禁忌证(4)]。见表3对预防或处理其他其他可能性步骤和已知显著药物相互作用[见药物相互作用(7)]。DAKLINZA治疗前和期间考虑对药物相互作用潜能，DAKLINZA治疗期间审查同时用药，和监视伴随同时药物不良反应。5.2当共同给药与索非布韦和胺碘酮严重症状性心动过缓当胺碘酮是与索非布韦联用与另外一个HCV直接作用抗病毒药，包括DAKLINZA共同给药时曾报道症状性心动过缓的上市后病例和需要起搏器干预病例。一例在接受一个含索非布韦方案患者(ledipasvir/索非布韦)报道致命性心脏骤停。心动过缓一般地发生在小时至天内，但曾观察到直至开始HCV治疗后2周。还服用β受体阻滞剂患者或患有心脏合并症和/或晚期肝病患者可能是处在与胺碘酮的共同给药对症状性心动过缓风险增加。HCV治疗终止后心动过缓一般会消失。目前还不知道这个心动过缓效应的机制。建议胺碘酮不与DAKLINZA与索非布韦联用的共同给药。对服用胺碘酮无另外治疗选择患者和将被与DAKLINZA和索非布韦共同给药：●与患者商讨关于严重症状性心动过缓的风险。●建议共同给药的头48小时监视患者情况，其后应在每天基础上门诊患者或自我-监视心率直至至少治疗头2周。正在服用索非布韦与DAKLINZA联用患者由于无其他治疗选择需要开始胺碘酮治疗应进行相似心脏监视如上概述。由于胺碘酮的长消除半衰期，开始索非布韦与DAKLINZA联用之前患者终止胺碘酮还应进行上述相似的心脏监视。发生心动过缓体征或症状患者应寻求立即医学评价。症状可能包括接近-昏厥或昏厥，眩晕或头重脚轻，乏力，软弱，过度劳累，气短，胸痛，混乱，或记忆问题[见不良反应(6.2)和药物相互作用，表3(7.3)]。6不良反应在说明书其它处描述以下严重不良反应：●当与索非布韦和胺碘酮共同给药严重症状性心动过缓[见警告和注意事项(5.2)]。6.1临床试验经验因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。在临床试验约1900例有慢性HCV感染受试者曾被用推荐剂量DAKLINZA与其它抗-HCV药物联用治疗。在ALLY-3试验中，152例未治疗过和经历治疗有HCV基因型3感染受试者被用DAKLINZA60mg每天1次与索非布韦联用治疗共12周。最常见不良反应(频数10%或更大)是头痛和疲乏。所有不良反应严重程度是轻度至中度。一例受试者经受严重不良事件被认为与DAKLINZA无关，和没有受试者为不良事件终止治疗。表2中展示不良反应被认为至少可能与治疗有关和发生在频数5%或更大实验室异常脂肪酶升高：在ALLY-3中2%受试者观察到暂时，无症状脂肪酶升高大于正常上限(ULN)3倍。6.2上市后经验心脏病：在开始服用胺碘酮与索非布韦联用与另一个HCV直接作用抗病毒药，包括DAKLINZA治疗患者曾报道严重症状性心动过缓[见警告和注意事项(5.2)和药物相互作用(7.3)]。7药物相互作用7.1对其他药物影响DAKLINZA潜能Daclatasvir是CYP3A的底物。因此，中度或强诱导剂ofCYP3Amaydecreasetheplasmalevels和therapeuticeffectofdaclatasvir[见剂量和给药方法(2.2)，禁忌证(4)，和表3]。CYP3A的强抑制剂(如，克拉霉素[clarithromycin]，伊曲康唑[itraconazole]，酮康唑[ketoconazole]，利托那韦[ritonavir])可能增加daclatasvir的血浆水平[见剂量和给药方法(2.2)和表3]。7.2对DAKLINZA影响其他药物潜能Daclatasvir是一种P-糖蛋白转运蛋白(P-gp)，有机阴离子转运多肽(OATP)1B1和1B3，和乳癌耐药性蛋白(BCRP)的抑制剂。DAKLINZA的给药可能增加对P-gp，OATP1B1或1B3，或BCRP的底物医药产品的全身暴露，可能增加或延长它们的治疗作用或不良反应(见表3)。7.3已确定和潜在地显著药物相互作用对索非布韦药物相互作用资料参考处方资料。应该遵循最保守的建议。表3提供DAKLINZA和其他药物间对已确定或潜在地显著药物相互作用的临床建议[见禁忌证(4)]。在浓度临床上相关增加以“↑”指示和临床上相关减低以“↓”指示[对药物相互作用数据，见临床药理学(12.3)]7.4与DAKLINZA无临床上意义相互作用药物根据药物相互作用试验的结果[见临床药理学(12.3)]，对环孢霉素[cyclosporine]，艾司西酞普兰[艾司西酞普兰]，炔雌醇/诺孕酯[ethinylestradiol/norgestimate]，美沙酮[methadone]，咪达唑仑[midazolam]，他克莫司[tacrolimus]，或替诺福韦[tenofovir]与daclatasvir的同时使用未观察到暴露临床相关变化。与环孢霉素，艾司西酞普兰，法莫替丁[famotidine]，奥美拉唑[omeprazole]，索非布韦，他克莫司，或替诺福韦未观察到daclatasvir暴露中临床相关变化。对daclatasvir或以下同时药物：peg干扰素α，利巴韦林，或抗酸药期望无临床上相关相互作用。8特殊人群中使用8.1妊娠风险总结不能得到在妊娠妇女用DAKLINZA数据告知药物关联风险。在大鼠和兔中动物生殖研究，在器官形成期间口服给予daclatasvir剂量为人推荐剂量(RHD)60mg产生暴露分别至6和22倍，未观察到胎儿危害的证据。但是，在大鼠和兔中在母体毒性剂量，为人在RHD60mg产生暴露分别33和98倍时观察到胚胎胎儿毒性[见数据]。对一位妊娠妇女处方DAKLINZA时考虑DAKLINZA的获益和风险。在美国一般人群，在临床上认可妊娠中主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。数据动物数据对妊娠大鼠在怀孕第6至15天口服给予Daclatasvir剂量0，50，200，或1000mg/kg/day。在剂量200和1000mg/kg/day注意到母体毒性(死亡率，不良临床体征，体重减轻，和食耗量减低)。在子代中，在200和1000mg/kg剂量观察到胎脑，颅，眼，耳，鼻，唇，腭，或肢体畸形。1000mg/kg的剂量伴随有深度胚胎致死率和降低胎儿体重。注意到在50mg/kg/day无畸形。在妊娠雌性在50mg/kg/day全身暴露是较高于在人RHD6-倍。在兔中，daclatasvir是在怀孕期间第7至19天开始地给予在剂量0，40，200，或750mg/kg/day。由于载体毒性Daclatasvir给药修饰研究期间分别至剂量20，99，和370mg/kg/day。在剂量200/99和750/370mg/kg/day注意到母体毒性有不良临床征象和体重和食耗量严重减低。多个母兽在750/370mg/kg/day时发生死亡和安乐死。在200/99mg/kg/day，胎儿效应包括胚胎胎儿致死率增加，胎重减低，和肋骨以及头部和头骨胎儿畸形发生率增加。注意到兔在40/20mg/kg/day时无畸形。在40/20mg/kg/day时全身暴露(AUC)是22-倍较高于在人RHD时暴露。在一项围产期发育研究中，daclatasvir是给予从怀孕第6天至哺乳第20天口服剂量0，25，50，或100mg/kg/day，在100mg/kg/day母体毒性包括死亡率和难产；发育毒性包括围产期和新生儿阶段中子代生存略微减低和出生体重减低持续直至成年。在剂量直至50mg/kg/day没有母体也没有发育毒性。在这个剂量的全身暴露(AUC)是3.6-倍较高于人RHD暴露。Daclatasvir在大鼠乳汁中存在有浓度1.7-至2-倍母体血浆水平。8.2哺乳风险总结关于在人乳汁中daclatasvir的存在，对哺乳喂养婴儿影响，或对乳汁生成影响不能得到资料。Daclatasvir存在于哺乳大鼠的乳汁中[见特殊人群中使用(8.1)]。乳汁喂养发育和健康获益应予母体的对DAKLINZA临床需求和哺乳喂养婴儿来自DAKLINZA或来自所患母体情况一起考虑。8.4儿童使用尚未确定在年龄小于18岁儿童患者中DAKLINZA的安全性和有效性。8.5老年人使用跨越老年和较年轻受试者安全性相似和无对65岁和以上受试者独特安全性发现。老年人和较年轻受试者间持续病毒学反应(SVR)率有可比性。对老年患者无需DAKLINZA的剂量调整[见临床药理学(12.3)]。8.6肾受损对有任何程度肾受损患者无需DAKLINZA的剂量调整[见临床药理学(12.3)]。8.7肝受损对有轻度(Child-PughA)，中度(Child-PughB)，或严重(Child-PughC)肝受损患者无需DAKLINZA的剂量调整[见临床药理学(12.3)]。尚未确定在有代偿失调硬化患者中DAKLINZA的安全性和疗效。8.8肝移植患者在肝移植患者中尚未确定DAKLINZA联合治疗的安全性和疗效。10药物过量DAKLINZA的过量无已知的抗毒剂。用DAKLINZA过量的治疗应包括一般支持性措施，包括生命体征的监视和患者的临床状态的观察。因为daclatasvir是高度蛋白结合(99%)，透析很可能不显著地减低药物血浆浓度。11一般描述DAKLINZA(daclatasvir)是HCV非结构蛋白5A(NS5A)的一种抑制剂。对daclatasvir二盐酸盐药物物质的化学名是氨基甲酸，N,N′-[[1,1′-biphenyl]-4,4′-diylbis[1H-imidazole-5,2-diyl-(2S)-2,1-pyrrolidinediyl[(1S)-1-(1-methylethyl)-2-oxo-2