阿德福韦酯治疗欠佳患者的优化治疗-运城市第二医院-李芳玮

阿德福韦酯治疗欠佳患者的优化治疗李芳玮主任运城市第二医院1M002061203内容阿德福韦酯治疗欠佳患者的优化治疗换用方案（换为恩替卡韦或替诺福韦酯）加用方案（加用素比伏或拉米夫定）换用方案与加用方案的对比SEB0450612阿德福韦酯治疗至48周,病毒载量3Log10copies/ml192周突变率高达49%HadziyannisSJ,etal.Gastroenterology.2006;131:1743-1751.HBVDNA病毒载量48周时(log10copies/mL)6%49%0%20%40%60%80%100%33N=124,HBeAg-144周时发生耐药的百分比SEB0450612对核苷（酸）类似物应答不佳患者的24周时应积极干预12周评估原发无应答24周评估早期疗效完全应答PCR检测HBVDNA60IU/mL部分应答HBVDNA60到2000IU/mL不充分应答HBVDNA≥2000IU/mL继续治疗每6个月监测增加另一种没有交叉耐药的药物,或者继续每3个月监测增加另一种没有交叉耐药的药物或换成另一种更强效的药物,且每3个月监测1.YFLiaw.Antiviraltherapy200914:13-222.KeeffeE,etal.ClinGastroenterolHepatol.2006;6:1315-41SEB0450612阿德福韦酯治疗欠佳的临床策略SEB0450612阿德福韦酯疗效欠佳患者序贯恩替卡韦序贯替诺福韦酯加用拉米夫定加用素比伏阿德福韦酯治疗欠佳患者序贯恩替卡韦后,血清学应答较低ReijndersJG,etal.JHepatol2010;52:493-500.这项队列研究，纳入7个大型欧洲转诊中心2005年至2008年5月接受恩替卡韦单药治疗的所有慢性HBV感染成人患者。进一步的纳入标准为：启动恩替卡韦单药治疗时HBVDNA病毒载量≥2000IU/mL，接受恩替卡韦单药治疗至少3个月未接受过NA治疗者（n=104）曾接受ADV治疗者（n=36）曾接受LAM（n=24）未接受LAM（n=12）基线HBVDNA6.3±1.76.1±1.85.7±2.0中位随访（月）11（3-23）12（3-31）14（6-25）病毒学应答82/104（79%）10/24（42%）9/12（75%）基因型耐药0/104（0%）4/24（17%）0/12（0%）HBeAg转阴6/32（19%）1/19（5%）1/7（14%）HBsAg转阴0/104（0%）0/24（0%）0/12（0%）SEB0450612小结阿德福韦酯治疗欠佳的患者换用恩替卡韦或替诺福韦酯可实现较好的HBVDNA检测不到率但HBeAg血清学应答率较低SEB0450612联合素比伏,优化阿德福韦酯疗效欠佳患者的研究设计HBVDNA水平3log10copies/ml不考虑HBeAg状态和ALT水平.入组标准:排除标准:已证明阿德福韦酯耐药(rtA181VorrtN236T);HCV或HIV抗体呈阳性哺乳期,妊娠期或准备怀孕的患者合并其他肝脏疾病或其他严重疾病进展性的肝脏疾病(包括,失代偿性肝硬化,重症肝炎,肝癌)ChenEQetalHepatolInt2012:6:136ADV治疗超过12个月HBVDNA＞3log10copies/mL(n=109)其他治疗方法治疗（n=29）分析1年的临床结果LAM+ADV（n=40）继续治疗继续治疗完成1年的治疗疗程（n=37）随访丢失或转向其他方法治疗（n=3）LdT+ADV（n=40）随访丢失或转向其他方法治疗（n=5）完成1年的治疗疗程（n=35）患者流程图SEB0450612HBeAg血清学转换率1/287/26P=0.022结果:联合素比伏组的HBeAg血清学应答率显著高于联合拉米夫定组SEB0450612ChenEQetalHepatolInt2012:6:136联合治疗至12个月ALT复常率生化学应答率HBVDNA检测不到率病毒学应答率结果:两治疗组的病毒学和生化学应答相似19/2518/2030/3731/35P=0.269P=0.377DNA检测不到:HBVDNA400copies/mLSEB0450612ChenEQetalHepatolInt2012:6:136小结素比伏优化阿德福韦酯疗效不佳较拉米夫定优化方案能获得更高的血清学应答阿德福韦酯疗效不佳者联合素比伏，能获得较高的病毒学应答对于阿德福韦酯治疗疗效欠佳者应该给予积极干预，素比伏是很好的选择之一SEB0450612替比夫定和阿德福韦酯联合与恩替卡韦单药治疗阿德福韦酯耐药的慢性乙型肝炎的疗效和安全性比较试验目的比较替比夫定+阿德福韦酯联合治疗与恩替卡韦单药治疗阿德福韦酯耐药的慢性乙型肝炎的长期疗效、耐药发生率和安全性入选与排除标准入选标准HBeAg阳性HBVDNA≥5logcopies/mlADV耐药（基因测序明确或病毒学突破）排除标准丙型肝炎丁型肝炎肝豆状核变性自身免疫性肝炎原发性胆汁性肝硬化HIV感染失代偿肝病曾接受过LAM、LdT或ETV治疗研究设计2010年4月至2011年1月，四川大学华西医院•LdT+ADV组:30例ADV耐药患者接受LdT600mg/天+ADV10mg/天治疗至少48周•ETV组:28例ADV耐药患者接受ETV0.5mg/天治疗至少48周基线、4周、12周、24周、36周和48周时，测定患者的肝肾功、CK和HBVDNA水平发生病毒学突破时，采用直接测序进行基因耐药分析*TheupperlimitofnormalforserumALTwas55IU/Lformenand38IU/Lforwomen.CharacteristicLdTplusADV(N=30)ETV(N=28)PvalueAge,years,mean±SD39.8±9.237.2±7.80.579Sex,males,n(%)23(76.7)23(82.1)0.607ALT,IU/L,mean±SD*118.8±91.6114.1±88.40.846HBVDNA,log10copies/ml,mean±SD4.8±1.25.0±1.30.816Totaltreatmentdurationpriortoswitch,months,mean±SD22.2±11.019.5±7.70.274研究人群的基线特征10%3.6%50754WLdT+ADVETV30%2512W17.9%60%32.1%10024W73.3%57.1%3/301/289/305/2818/309/28P=0.280P=0.655P=0.03473.3%22/3013/2846.4%P=0.03636W48W22/3016/28P=0.195PatientswithUndetectableLevelsofHBVDNA(%)Timefortherapy病毒学应答HBeAglossandseroconversionratesofHBeAgpositivepatientswithresistancetoADVreceivingLdTplusADVorETValoneduringthe48weekstreatment33.3%10.7%5075LdT+ADVETV20%2510010/303/286/300/28P=0.039HBeAgSeroconversionPercentage(%)HBeAgLossP=0.024血清学应答1例发生病毒学突破的联合治疗组患者检测出rtM204I，2例发生病毒学突破的ETV组患者检测出rtM204V+rtL180M+rtT184G85%70.6%5075LdT+ADVETV3.3%2510017/2012/171/30P=0.509viralbreakthroughPercentage(%)ALTnormalizationP=0.951生化学应答与病毒学突破7.1%2/28安全性2例联合治疗组患者于36周出现CK升高（＜5ULN），无肌痛等症状，继续用药1月，CK恢复正常48周治疗过程中2组患者均无Cr异常48周治疗过程中2组患者均未发现HCC小结LdT联合ADV与ETV单药治疗ADV耐药HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者均可获得较好的病毒学应答与ETV相比，LdT联合ADV治疗ADV耐药HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者48周可获得更高的HBeAg血清学转换率两种挽救治疗方案安全性均较好谢谢!