阿维菌素类农药制剂的发展思路

阿维菌素类农药制剂的发展思路阿维菌素类抗生素以其超高的药效、安全、宽广的杀虫谱和独特的杀虫机理等优点成为上世纪80年代以来最优秀的生物源杀虫剂之一。并成为横跨医药（兽药）和农药领域的杀虫剂主要新品种。其主要特点有：——原药熔点高，常温下为固体，AV熔点155～157℃，EMA盐熔点141-146℃。——在水中溶解度很小，AV为7.8微克/升(21℃)，EMA盐为24毫克/升(pH=7.0)，300毫克/升(pH=5.0)，IV为10微克/升。易溶于有机溶剂(AV，甲苯中350毫克/毫升)。——在水中稳定，常温下不易分解，在25℃时，pH6～9的溶液中无分解现象。——田间杀虫生物活性：AI/亩用量0.1－0.5G。——易氧化，对紫外光尤为敏感。——对非标靶毒性高，对水生生物高毒，对蜂、蚕高毒，对鸟类低毒。通过上述看点，可以初步描绘出阿维菌素类农药适宜的剂型框架。主要有：（1）适宜制备固体剂型。（2）符合制备多种水基化剂型的条件。（3）制剂活性物含量在1－2％为宜，不宜＞5％。（4）不适宜把乳油作为常用剂型。（5）制剂配方中要考虑降低相关的非标靶毒性和提高化学稳定性。而目前阿维菌素制剂中也存在着一些问题，首先不适当的以乳油作为该药物的主要剂型，例如，0.2％、0.5％、0.9％、1％、1.8％、2％、2.8％、3.2％、4％、5％EC等，既耗用大量有机溶剂又对环境和食品安全带来严重影响；其次，普遍使用“油膏”（含AbamectinB13%-9%，一般为4％左右）进行制剂，使阿维菌素的缺点被放大了，制剂的非标靶毒性被惊人地提高，严重影响了产品的使用和推广。而由于历史原因，对阿维菌素类农药的制剂开发缺乏系统的研究。农药剂型开发总的原则是分散、润湿、稳定、环保和安全，而要考虑的一些主要因素有：（1）原药物化性质，尤其是熔点、溶解度、稳定的条件等。（2）原药生物活性特征，尤其是药效、机理和发挥的条件。（3）原药的非标靶毒性，包括人、畜、作物和蜂鸟鱼蚕等。（4）施药对象。（5）施药环境：包括大、小环境。（6）制剂成本和相关作物的价格。（7）栽培方式和农民的用药方式、习惯。（8）用药地国家和地方政府的法律、规定和政策导向。阿维菌素类农药的物化特性具备开发多种剂型的条件，与菊酯类、多杀菌素等多种农药相比，先天条件优越：——原药熔点高，特别适合制备固体剂型。阿维菌素，熔点155～157℃甲维盐，熔点141-146℃多杀菌素，熔点（℃）：SpinosynA：84.0～99.5；SpinosynD：161.5～170菊酯类，除溴氰等少数品种外，大部分均为低熔点甚至为液态原药。——易溶于各种非极性溶剂，可以很方便地配制乳油，但由于药效高，不宜制作高浓度乳油。（多杀菌素和大部份菊酯类原药也同样易溶于各种非极性溶剂）——难溶于水（甲维盐微溶），在水中稳定。制备各种水基化制剂（如EW、SC、SE等）的难度要比菊酯类和多杀菌素等小得多。阿维菌素在推广应用中迫切需要制剂的开发来弥补自身的缺点，诸如对水生生物高毒、对蜜蜂高毒、对蚕高毒、易氧化、对紫外光敏感等等。综合以上条件，固体剂型是AV类农药最适合的选择之一1．不使用任何溶剂2．除WP外，与EC、ME等均相的液剂相比，在施药中所产生的漂移较轻、在旱田施药后一般不会发生药物流失污染水源的现象，这有利于克服AV类农药蚕、蜂、鱼毒性高的缺点。3．固体制剂中添加抗氧化剂、抗紫外光剂、润湿剂等比较方便，可有效弥补AV类的先天不足。4．成本较低。5．各种粒剂主要用于防治地下害虫和线虫。6．制备相关的复配制剂较方便。液体制剂中，悬浮剂应作为开发的重点，它具有AV固体制剂相似的优点。悬乳剂为AV类制复配制剂提供了极大空间。根据需要，AV既可以EW、也可以SC的形态与复配对象制成SE。同时AV还可以与符合SC条件的药物一步制成双组分SC。应该减少乳油的使用。但改用植物油配制的乳油会起到增效作用并显著提高展着性能。ME会有一些特殊用途，如高尔夫球场、防治某些线虫、牲口皮毛除虫等，但建议不要用于蔬菜和水田。微囊剂是AV发展的一个方向。通过制剂技术，能有效的降低非标靶毒性和减轻光敏感等问题，同时在防治地下害虫方面会很有作为。目前的市场条件下，开发AV安全高效用于水稻田的制剂，需突破多道技术障碍。要注意最大程度的减缓光照氧化降解现象，最大限度降低制剂的水生动物毒性和毒力，大力提高药剂的润湿、渗透和展着性能，优化组合，筛选合适的农药复配组分。与AV相关的复配制剂的研发，除以兼治和增加药效为目的外，更主要的任务是：延长产品的使用寿命；扬长避短，扩大使用面。现代复配制剂的研究不单纯是组分和药效双因素的筛选，而要结合剂型的开发，甚至包括适合的复合剂型研究。这对阿维菌素类农药的经营和开发者们是十分重要的。（以上内容摘自演讲ＰＰＴ）转载自：上海市农药研究所顾问冷阳毒死蜱是一种高效、广谱、低残留并有中等毒性的有机磷农药，可用于农业上的粮食、蔬菜、水果及经济作物上。能防治蚜虫、叶蝉、水稻螟虫、稻纵卷叶螟、小麦黏虫和红蜘蛛等近百种害虫，对地下害虫、家畜寄生虫也有较好防效。毒死蜱农药销售额一直居杀虫剂前茅，2004年农药销售额达3.9亿美元，占杀虫剂销售额品种的第二位。正成为替代甲胺磷等高毒和禁用农药退出市场所留出10多万吨农药的市场空间的主要替代农药品种；特别是最近，毒死蜱杀虫剂主要竞争对手氟虫腈，在我国已作出了停止销售和使用含氟虫腈农药制剂的规定，使毒死蜱农药迎来了前所未有行业发展的新机遇，因而它有非常广阔的市场和应用前景。1.国内外进展1.1国外进展毒死蜱属于有机磷农药，也是一类较老的和较危险的农药。在20世纪80年代末和90年代初曾经是替代有机氯农药品种氯丹的理想和高效的白蚁防治剂。当时以毒死蜱有效成分杀虫剂曾占美国白蚁防治剂的75%。后来发现毒死蜱农药能引起人体胆碱酯酶的抑制并累积于神经系统后导致恶心头晕，甚至神志不清；高浓度暴露下还可造成呼吸麻痹和死亡等问题。2000年6月8日美国环保署对毒死蜱作出了在家庭和庭院内停用毒死蜱；2004年又停止它在新建住宅和建筑物作杀白蚁剂使用，但这并不妨碍毒死蜱在其他方面的使用。许多国外农化公司都开发毒死蜱原药和制剂，例如美、英、印度、新加坡和以色列等农化公司，早已在我国登记了毒死蜱原药、单剂和复配制剂。如美国陶氏公司登记48%乐斯本乳油（单剂）用于棉花、蔬菜、苹果树、小麦、水稻、韭菜类作物防治害虫。52.25%农地乐(毒*氯)乳油，防治多种作物害虫。51%大福生(毒*氯铃)乳油防治棉铃虫，22%农地乐（毒*氯）乳油和20%达斯本乳油（单剂）防治多种作物害虫。52.5%安保(毒*菜喜)乳油防治棉铃虫。15%乐斯本颗粒剂防治花生地下害虫，95%达斯本超低容量剂用于非耕地防治飞蝗等。最近印度在中国农药登记毒死蜱的公司明显增多，象印度格达化学有限公司、印度柏瑞捷达公司和印度万民利有机化学有限公司都有毒死蜱原药登记。表明除了美国陶氏化学公司之外，他们也已成为我国强劲对手，应该引起我们的重视。1.2国内进展国内20世纪90年代已成功开发毒死蜱原药，收率和纯度分别达到95％。近几年来，由徐振元教授带领的课题组开发出合成毒死蜱的一步法（把老工艺加成、环合、芳构化、成盐和缩合五步转变成一步）新工艺。解决了长期以来产品难分离的老大难问题，并且不需加入有机溶剂进行重结晶，从而大大减少三废处理量，简化工艺，提高产品质量到98%，达到国外同类产品先进水平。现已建成3,000吨/年生产装置，供国内使用；这也直接导致美国陶氏毒死蜱原药价格从5.5万元/吨下降到与国内产品持平的价格。最近毒死蜱合成工艺又有新进展，即以高含量的2,3,5,6-四氯吡啶和液碱为原料在高压釜中反应制得3,5,6-三氯啶醇钠，并与乙基氯化物在水相中合成毒死蜱，含量和收效率分别在94%和97%以上。此法无需使用有机溶剂，使操作变得简单，只需过滤和静止就能把原药于废水层分离，使生产成本显著降低，并已建成中试生产装置。目前，毒死蜱原药价格随着毒死蜱工艺水平不断提高和生产规模不断扩大，成本也随之也逐年下降，见表1。表12004-2008年毒死蜱原药价格情况年份毒死蜱原药价格（万元/吨）20045.420055.220064.720074.020084.3**表示(随油价和化工原料上升，使毒死蜱原药价格也稍有上升)这表明对于替代甲胺磷等高毒和禁用农药的杀虫剂而言，毒死蜱农药与其它杀虫剂农药相比增加了竞争能力。2.毒死蜱的传统剂型和改进2.1毒死蜱的传统剂型国内外毒死蜱农药加工的传统剂型有乳油、颗粒剂、可湿粉剂、烟雾剂的单剂和复配制剂。2.1.1乳油依据毒死蜱农药的理化性质，它在水中溶解度很低（约1.4mg/L），而在一般常用的有机溶剂中都有很大的溶解度。因此，无论国外还是国内都加工成乳油，也是毒死蜱最重要、应用最多和使用量最大的剂型；它们既可以是单剂，也可以是复配制剂。毒死蜱乳油剂型一直占据着剂型市场首位，国内的乳油中使用较多数量的二甲苯等有毒的挥发性有机溶剂；存在着易燃、易爆和中毒的危险、易产生药害、贮运不安全和污染环境等诸多问题。2.1.2可湿粉剂毒死蜱有一定数量加工成可湿粉剂，大都以复配制剂为多，如25%和50%毒死蜱*灭（蝇胺）WP、40%毒*噻（嗪酮）WP、10.8%和21%毒*苏（云杆菌）WP、20%毒*福（美双）WP等，在毒性上也降为低毒。加工成可湿粉剂，其缺点是明显的，加工中存在着严重的卫生和安全问题。由于产生的粉尘会增加对操作者吸入和造成对皮肤和眼睛的刺激，若未能严格采取安全保护措施，粉的粉碎和混合也可能产生粉尘与敏感物质有爆炸危险。此外，在应用时也有粉尘危险、在用水稀释时难于润湿和混合、桶混时可能需要润湿剂、与其他剂型有不良的配伍性、比其它液体剂型有更低的效率。2.1.3颗粒剂毒死蜱也加工成3%、5%和10%颗粒剂使用的剂型。这种加工剂型与乳油相比，其剂型的毒性大都降为低毒，而乳油大都是中毒产品。毒死蜱加工成颗粒剂，其缺点也是十分明显的，例如生产效率低、载体用量大、有效含量低、药效低、使用时不安全。2.1.4粉剂粉剂毕竟是淘汰剂型，故毒死蜱加工成粉剂品种极少，国内仅有2%毒*杀虫丹DP。2.1.5烟雾剂国内还有一家加工（和登记）了15%毒死蜱烟雾剂(FO)，专用来防治甘蔗绵蚜害虫。据称有良好的防效，药后1～10天，防效达98.6%～100%，与25%抗蚜威WG（英国先正达产品）相比，防效无差异。该剂型高效低毒不影响环境卫生，对甘蔗无不良影响。2.2毒死蜱乳油的改进乳油剂型具有：有宽的贮存温度（从-10℃到50℃至少2～3年稳定）、有好的化学稳定性、高的药效、易计量和倒出、制造相对简单等优点；因此,加工毒死蜱乳油剂型只要能避免它的缺点，发扬其优点，仍是一种好剂型。其方法是：1）使用安全和环保的溶剂代替二甲苯等挥发性溶剂例如国外都用更高闪点的Solvesso100、150、200溶剂制备毒死蜱乳油的，国内也可使用。但Solvesso溶剂需要进口，而且价格比较贵，国内可以使用国产芳烃溶剂油（与Solvesso溶剂有相仿的性能），但价格比二甲苯要高一些，而比Solvesso溶剂要便宜得多。2）加工成高浓度毒死蜱乳油（至少40%以上）尽量避免制备(15％或20％)低浓度乳油，这样可以大幅度减少溶剂用量，从而降低生产成本、减少污染量、节约资源，提升产品档次并与国际接轨。3）用植物油绿色溶剂加工毒死蜱乳油例如采用天然植物油或环氧化植物油为溶剂代替苯类溶剂，不仅可以在环保上充分满足不用有机溶剂的要求；而且在药效上具有增效作用。孙红霞等用植物油研制5.5%二嗪农乳油。它们用篦麻油作为“绿色溶剂”替代苯类溶剂，研制出环保和安全性强的5.5%二嗪农乳油。陈丽华等利用环烷基稠油经高压加氢、分馏得到的无毒级轻质油加工了25%丙环唑乳油，这就是明证。为此我们选用具有与二甲苯溶剂相仿的性能的植物油研制了30%毒死蜱新乳油。用这种植物油加工的的新乳油与传统30%毒死蜱乳油性能和药效相仿。虽然这种植物油价格比二甲苯要稍高一些（但差得不多），使用的乳化剂量也相当，总的加工成