遗传性痉挛性截瘫duwanliang.

遗传性痉挛性截瘫杜万良北京天坛医院神经内科概念•遗传性痉挛性截瘫（hereditaryspasticparaplegia，HSP），又称家族性痉挛性截瘫（familialspasticparaplegia，FSP），是一组以进展性双下肢肌张力增高和无力为特征的遗传性综合征。•按症状的复杂程度大致分为单纯型和复杂型两种。由于各种HSP的基因变异位点和遗传方式不同，临床表现多样。所以HSP具有很大的异质性。历史•该综合征最早由Seeligmuller在1874年报道，后来由德国的Strumpell和法国的Lorrain进一步阐述。因此又称Strumpell-Lorrain综合征。•最近几十年由于越来越多的家系被发现和报道，以及基因克隆手段的飞速进步，HSP的病因学研究取得了重大进展，治疗手段有望取得突破。流行病学•HSP少见而且容易误诊，因此具体发病率难以估计。•有人认为，如按照严格的临床标准诊断，欧洲人的患病率应当在1.5-2.7/105左右。在欧洲北部，单纯型常染色体显性HSP最常见；而在欧洲南部，复杂型常染色体隐性HSP最常见。有人估计HSP患者中复杂型HSP占10%左右。病因•HSP的主要病因是基因突变。遗传方式包括常染色体显性、常染色体隐性、X染色体遗传等。•在常染色体显性的单纯型HSP中，SPG4,SPG3A,andSPG6占所有家系的50-60％。遗传性痉挛性截瘫的基因类型基因染色体产物临床类型其他临床表现X-连锁：SPG1Xq28L1CAMC智力低下,脑积水,失语,拇指内收。还可以引起MASA综合征,X-连锁性脑积水SPG2Xq22PLP1,DM20PorC白质改变。有的突变引起Pelizaeus-Merzbacher病（家族性脑中叶硬化）SPG16Xq11.2PorC运动性失语,视力低下,轻度智力低下,肠/膀胱功能障碍常染色体显性：SPG3A14q12-q21Atlastin-1P常在幼童时期发病,多为非进展性SPG42p22SpastinPorC最常见的显性HSP(40%)SPG615q11.2-q12NIPA1P严重,多在青春期起病SPG88q24P成年起病，严重SPG910q23.3-q24.2C白内障,胃食管反流,运动神经病。成年早期发病SPG1012q13KIF5APorC远端肌肉萎缩SPG1219q13P儿童期发病SPG132q24-q34Hsp60P上肢反射亢进SPG1711q12-q14SeipinC手部肌萎缩,有时累及足部(Silver综合征)SPG199q33-q34P尿急和/或尿失禁SPG291p31.1-1p21.1C听力下降,持续性呕吐(食管裂孔疝)常染色体隐性：SPG5A8q11.1-q21.2P后柱感觉缺失,膀胱功能障碍SPG716q24.3ParapleginPorC构音障碍,吞咽困难,轴突性神经病,中枢神经系统萎缩。成年发病SPG1115q13-15PorC偶尔胼胝体变薄,智力低下,构音障碍,眼球震颤,上肢无力SGP143q27-q28C智力低下,远端运动神经病SPG1514q22-q24CKjellin综合征。色素性黄斑病,智力低下,远端肌萎缩,构音障碍SPG2013q12.3SpartinC远端肌萎缩,身材矮小(Troyer综合征)SPG2115q22.31MaspardinC痉挛性构语障碍,假性延髓症状(MAST综合征)SPG231q24-q32C皮肤色素脱失,轻度认知障碍,小头畸形,神经病SPG256q23.3-q24.1C多发性椎间盘突出SPG2612p11.1-q14C构音障碍,远端肌肉萎缩SPG27.10q22.1-q24.1P痉挛性膀胱SPG2814q21.3-q22.3P儿童期发病SPG302q37.3C周围神经病，小脑萎缩神经病理•单纯型HSP中，脊髓的运动神经（皮质脊髓束）和感觉神经（背柱）的大和中等大小的有髓鞘神经纤维的轴索发生退变，远端受损程度远远超过近端；而前角细胞保留。•HSP的主要病理改变是长度依赖的轴索退变。因此，患者主要表现为下肢症状，而上肢一般无症状。分子病理学•已知的HSP突变基因主要编码细胞识别、髓鞘形成、线粒体氧化磷酸化和细胞内转运过程中的蛋白。这些蛋白通过复杂的细胞信号通路导致HSP表型。遗传性痉挛性截瘫的分子机制作用机制分子髓鞘形成PLP-1(SPG2)细胞识别和导航L1-CAM(SPG1)线粒体功能Paraplegin(SPG7),Hsp60(SPG13)细胞内运输、信号传导和胞吞作用Atlastin-1(SPG3A),Spastin(SPG4),KIF5A(SPG10),Spartin(SPG20),Spastin(SPG21),Alsin(ALS2)未知NIPA1(SPG6),Seipin(SPG17)临床表现•HSP临床表现多样。除双下肢痉挛性无力外，还可以合并有其它各种表现。•按症状的复杂程度分为单纯型（Pureform或Uncomplicatedform）和复杂型（Complicatedform）两种。•HSP最初的症状是绊脚，因为下肢僵硬和无力。可以起病于从婴儿到老年的任何年龄。大多数患者在20-40岁之间起病。随症状的进展，下肢痉挛性无力会越来越重，严重者膝关节不能弯曲，抬腿困难，有的患者远端感觉减退。可以合并背痛、膝痛、足寒、腓肠肌和比目鱼肌萎缩、疲劳、抑郁。病程晚期需要拐杖、助行器或者轮椅。也有患者病情轻微，不需扶助。起病年龄、进展快慢、残障程度随突变基因类型不同而异。排尿障碍比较常见，表现为尿急或尿失禁，经常在起病后数年才出现，但偶尔也成为HSP的首发症状。•不同家庭之间或同一家庭里的患者，预后和严重程度各不相同，但一般不影响寿命。单纯型HSP的建议诊断标准必须家族史进行性步态障碍下肢痉挛下肢反射亢进跖伸肌反应常见下肢瘫括约肌障碍轻度背柱障碍弓形足上肢反射亢进轻度的远端辨距不良踝反射消失不常见上肢瘫远端肌萎缩诊断警告瘫痪重于痉挛显著的共济失调显著的肌萎缩显著的上肢受累周围神经病不对称视网膜色素变性锥体外系征复杂型HSP的伴随症状和体征系统症状和体征肌肉萎缩神经震动觉减退仅在查体时可发现的感觉神经病骨骼和皮肤营养障碍视网膜出现条纹视网膜色素变性听神经感觉神经性聋小脑共济失调性构音障碍，肢体共济失调认知痴呆癫痫肌阵挛简单/复杂部分性发作失神大发作张力缺乏性发作锥体外系症状舞蹈徐动症张力障碍强直/运动不能皮肤异常的色素沉着•过去认为，儿童早期出现症状的HSP一般没有显著的加重趋势；相反，青春期以后出现症状的HSP一般呈现隐袭性加重。单纯型HSP根据发病年龄又分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型在35前发病，进展慢，临床过程差异较大；Ⅱ型在35岁以后发病，进展快。随着更多病例的报道，人们发现按年龄分类过于简单，很多家系不符合上述规律，临床表现、基因型之间相互重叠，已经很少使用。辅助检查•基因分析：根据已知的突变位点设计引物扩增特异序列，可以用于疾病的诊断。目前认为采用基因诊断对HSP分型更为准确和实用。•MRI：常无特异发现。有的病例可见到脊髓萎缩或大脑皮质萎缩。•电生理：肌电图显示神经传导速度正常，这一点有别于很多遗传性共济失调。下肢体感诱发电位显示背柱纤维传导延缓。皮质诱发电位显示皮质脊髓束传导速度显著下降，诱发电位波幅显著降低。经常在脊髓腰段支配的肌肉上记录不到皮质诱发电位，但上肢的皮质诱发电位正常或传导速度略减低，这说明到达腰段脊髓的轴突显著减少，剩余的轴突传导速度下降。•脑脊液：多数正常。少数患者可有蛋白增高。•病理学：活检可以见到皮质脊髓束的轴索丢失，以长传导束的远端最明显。无脱髓鞘。神经元胞体正常。前角细胞一般不受累。背根神经节、后根和周围神经正常。case•女孩，16岁，复杂型HSP。•痉挛步态，精神发育迟滞，锥体外系症状，容貌特殊。case•身材矮小(145cm)，头发稀少。case•姐姐，17岁，复杂型HSP。•查体：四肢腱反射亢进，病理性跖伸肌反射，关节位置觉和震动觉缺失。caseswithspasticparaplegia诊断•HSP是一组具有异质性的综合征，新的类型还在不断发现，因此很难确定一种固定的诊断标准。•HSP的诊断主要依靠以下四个方面：(1)步态障碍的典型症状（儿童期发病，痉挛性双下肢瘫，非进展性；或儿童到成年期起病，下肢痉挛性无力，隐袭性进展），常伴尿急；(2)神经科查体见皮质脊髓束损害（痉挛、无力、反射亢进、跖伸肌反应），限于下肢；(3)类似疾病的家族史（常染色体显性、常染色体隐性、X连锁）；(4)排除其他疾病，如：多发性硬化、脑白质营养不良、脑或脊髓的结构异常、多巴反应性肌张力障碍等。鉴别诊断•很多其它遗传病也可以表现为双下肢痉挛性无力，如遗传性脑白质营养不良（inheritedleukodystrophies）,弗里德利希共济失调（Friedreich’sataxia）,马查多-约瑟夫病（Machado-Josephdisease）,多发性硬化（multiplesclerosis）等。根据临床表现，并借助神经影像和生化检验以及其他辅助检查方法，可以有效地鉴别这些疾病。HSP的鉴别诊断鉴别疾病检查颈/腰椎关节强硬脊柱MRI肿瘤;原发或继发脑MRI,脊柱MRIArnold-Chiari畸形脑MRI,脊柱MRI双侧性大脑性麻痹脑MRI,分娩史脊髓动静脉畸形MRI/脊髓血管造影进行性多发性硬化MRI,脑脊液分析,诱发电位运动神经元病肌电图脊髓小脑性共济失调基因分析脑白质肾上腺萎缩症（ALD）,肾上腺髓质神经病（AMN）脑MRI,极长链脂肪酸异染性脑白质营养不良(MLD)脑MRI,芳香基硫酸酯酶Krabbe白质营养不良MRI,半乳糖脑苷脂酶脊髓亚急性联合变性维生素B12精氨酸酶缺乏症血浆精氨酸,氨基酸尿症山黧豆中毒山黧豆属栽培史无β脂蛋白血症脂蛋白电泳多巴反应性肌张力障碍左旋多巴试验，基因分析维生素E缺乏症血清维生素E缺乏神经梅毒梅毒血清学人类T细胞亲淋巴病毒Ⅰ型（HTLV-1）感染(热带痉挛性截瘫)血清/脑脊液HTLV-1抗体艾滋病HIV检测,CD4计数治疗•HSP的治疗手段有限。目前主要是通过药物和锻炼降低肌张力、提高灵活性。药物•肌松剂巴氯芬效果明显，但用药剂量必须个体化。有的患者降低肌张力后引起肌力显著下降；有些患者肌张力过高而需要口服大量的巴氯芬，甚至需要鞘内泵入。替扎尼定、丹曲林、A型肉毒毒素制剂等也有助于缓解肌肉痉挛。•解痉剂奥昔布宁能减轻尿急。•地西泮能作用于中枢神经系统间接降低肌张力。锻炼•HSP患者每日进行物理治疗也可以收到一定的疗效。通过牵张训练维持肌肉的灵活性，增加关节活动度；通过抗阻训练提高肌力；通过在缓慢移动的踏车上或在游泳池中行走维持步行反射；有氧训练还可以提高心血管的适应能力。治疗进展•近期在果蝇模型上的研究发现，诺考达唑（nocodazole）和长春花碱（vincaalkaloids）可以抑制SPG4的突变表型[11]。因此，此类药物将来有望用于治疗HSP。•相信随着病因的阐明、更多的动物模型的建立，在不远的将来，会有更好的治疗方法问世。谢谢！