还原型谷胱甘肽预防表阿霉素心脏毒性的观察

•临床研究•还原型谷胱甘肽预防表阿霉素心脏毒性的观察宫艳丽，张清媛[摘要]目的观察外源性还原型谷胱甘肽（GSH）预防表阿霉素心脏毒性的疗效.方法60例乳腺癌术后患者随机分为治疗组和对照组，各30例。治疗组接受连续6个周期CEF方案化疗+GSH治疗：对照组仅采用CEF方案化疗。化疗前、化疗3个周期及6个周期后，利用心电图、心肌酶、肌钙蛋白1(cTnⅠ)、常规超卢心动图及组织多普勒超声技术评价两组患者化疗后的心脏毒性。结果化疗3个周期后，两组患者的心电改变、cTnⅠ损伤情况、左心室射血分数（EF)、左心室短轴缩短率（FS)、二尖瓣舒张早期流速峰值/舒张晚期流速峰值（E/A）、E峰流速时间（DT)、心肌肌酸激酶（CK)、肌酸激酶间工酶（CK-MB)、乳酸脱氢酶（LDH)等无显著性差异（P0.05),舒张功能参数Em/Am有非常显著性差异（P0.01),化疗6个周期后，两组患者的EF、FS、心肌酶CK、CK-MB、LDH无显著性差异（P0.05);心电改变、cTtiⅠ损伤悄况有显著性差异（P0.05);舒张功能参数E/A、DT、Em/Am有非常显著性差异（P0.01）。结论GSH对表阿霉素引起的心脏毒性有防治作用，机制可能与GSH的抗氧化及抑制钙超载有关。[关键词]还原细谷胱甘肽；表阿筘索；心脏毋性；顼防作用ProphylacticEffectofReducedGlutathioneonCardioloxicityInducedbyEpirubicinGONGYan-lifZHANGQing-yuan.TumorHospitalofHarbinMedicalVniuersity*Harbin150040.Heilongjiang%ChinaAbstract]ObjectiveToexploretheefficacyandmechanismofexogenousreducedglutathione(GSH)oncardiotoxicilyinducedbyepirubicin(EPI).Methods60postoperativepatientswithbreastcancerwererandomlydividedintothetreatmentgroupandcontrolgroupwith30casesineachgroup.Thetreaimcmgroupreceived6cyclesofchemotherapywithCEFregimenplusthereducedGSH.Thecontrolgroupalsoreceived6cyclesofchemotherapyonlywithCEFalone.ThecardiotoxicityofallpatientswereestimatedbytheECG»myocardialenzymes,troponinI(cTnI),ultrasoundcardiogramandtissueDopplertechniquebeforehemotherapyandafter3cyclesand6cyclesofchemotherapy.ResultsAfter3cyclesofchemotherapy»therewerenosignificantdifferencesinECGfcTnI«leftventricleejectionfraction(EF),fractionshortening(FS)»E/A.declinetime(I)T)andmyocardialcreatinekinase(CK).isoenzymeofcreatinekinasecontainingMandBsubunitsCKMB),lactatedehydrogenase(LDH)betweentwogroups{P0.05)»While»therewasasignificantdifferenceinEm/Ambetweentwogroups(PC0.01).After6cyclesofchemotherapy,therewerealsonosignificantdifferencesinEF*,FS»myocardialCK,CKMB,LDHbetweentwogroups(P0.05)*thereweresignificantdifferencesinECG,cTnl，E/A.I)TandEm/Ambetweentwogroups(P0.01).ConclusionThereducedGSHcanprevenlthecardiotoxicicyinducedbyEP1»whichmayberelatedwiththeabilityofGSHagainsttheoxidantinjuryandinhibitingcalciumoverload.Keywords：reducedglutathione；epirubicin；cardiotoxicilyiprophylacticeffect[中图分类号]R730.53[文献标识码]A[文章编号]1006-9771（2008）08-0754-03[本文著录格式]宫艳丽，张淸嬡。还原型谷胱甘肽预防表阿霉素心脏毒性的观察[J].中国康复理论与实践，2008，14(8):754—756.表阿霉素（epirubicin，EPI)是临床最常用的一种蒽环类抗肿瘤药物（amhracycline.ATC)，用于治疗多种恶性肿瘤。但由于该药有剂量累积心脏毒性，故不能广泛和长期使用。近年来，国内外在预防ATC心脏毒性方面进行了一定的探索，尤其注重研究和开发保护心脏的药物，取得了一定的成效。本研究旨在探讨还原型谷胱甘肽（reducedglutathione,GSH作为一种氧自由基淸除剂和钙拮抗剂，对ATC引起的心脏毒性的保护作用。1资料与方法作者单位：哈尔滨医科大学附属肿瘤医院.黑龙江哈尔滨市150040.作名简介：宫艳丽（1970-)，女，黑龙江牡丹江市人，主治医师，碩士研究生•主要研究方向：恶性肿瘤化疗.通汛作者：张清嫒，1.1临床资料哈尔滨医科大学附属肿瘤医院2007年8月〜2008年2月住院患者60例，均为女性，经病理学检查证实为乳腺癌，其中浸润性导管癌39例、小叶癌6例、髄样10例、单纯癌5例；行乳腺癌根治术或改良根治术后需要辅助化疗；卡氏行为状态评分法(KarnofskyPerformanceStatus，KPS)评分平均80分。患者纳入标准：经病理检查证实为乳腺癌，需要并同意进行以EPI为主的联合化疗；无化疗禁忌证；既往未进行过含蒽环类药物的化疗，无胸部放射治疗史，无心脏病史；化疗前心电图、心肌肌钙蛋白I(troponinI，cTnI)、超声心动图、肝、肾、骨髄功能均正常；完成6个周期化疗。随机将患者分为治疗组和对照组，各30例。两组患者的年龄、身高、体质量等差异无统计学意义（P0.05)(见表1)。1.2方法对照组采用环磷酰胺+EPI+5-氟尿嘧啶方案化疗，环磷酰胺0.8g,第1天静脉推注；EPI90〜100mg/m2，第1天、笫8天等分静脉滴注；5-氟尿嘧啶500mg/m2,笫1天、第8天静脉滴注。治疗组在上述方案化疗基础上给予GSH1500mg/m2十5%葡萄糖250ml，静脉滴注15min•从化疗第1天起，1次/d，连用8d。全部患者均连续化疗6个周期，21d为1个周期。EPI月累积剂量540〜600mg/m2。1.3观察指标及评价标准所有研究对象均于化疗前、化疗3个周期及6个周期后做下列检查评价心脏毒性：①心电图：异常心电图的诊断以黄宛主编第5版《临床心电图学》为标准；②心肌酶谱检测：包括肌酸激酶（creatinekinase，CK)、肌酸激酶同工酶（isoenzymeofcreatinekinasecontainingMandBsubunits,CK-MB)、乳酸脱氢酶（lactatedehydrogenase，LDH)»③cTnI测定：cTnI分级标准根据国际联合化学与世界标准化委员会建议的临界值:cTnI正常值0.15ng/nl，0.15〜0•5ng/nl表示轻度心肌损伤，0•15ng/nl表示严重心肌损伤；④常规超声心动图组织多普勒超声技术：包括左室收缩功能参数左心室射血分数(ejectionfraction，EF)、左心室短轴缩短率（fractionshortening,FS）舒张功能参数二尖瓣舒张早期流速峰值/舒张晚期流速峰值（E/A)、E峰流速时间（de-clinetime,DT)、二尖瓣环舒张早期运动速度峰值/心房收缩期运动速度峰值（Em/Am)。1.4统计学处理所有资料均采用SPSS10.0统计软件进行统计学处理。计量资料以（X士s)表示，两组间均数比较采用t检验；计数资料采用X2检验或Fishers检验。2结果2.1失访率治疗组1例患者因严重骨髄抑制未按期进行治疗而失访，1例因经济状况而失访；对照组2例因其他非心脏毒性原因而失访，失访率6.66%。2.2心电图变化化疗前两组患者的心电图无显著性差异（X2=0.53,P0.05);化疗3个周期后，两组亦无显著性差异（X2=0.90,P0.05);化疗6个周期后，两组患者有显著性差异（X2=3.90,P0.05)(见表2)。2.3心肌酶变化化疗前与化疗后两组患者的心肌酶检测结果均无显著性差异（P0.05）（见表3）2.S超声心动图心功能指标比较两绀患者化疗前各项2.S超声心动图心功能指标比较两绀患者化疗前各项2.4cTnⅠ分级评估情况两组患者化疗前及化疗3个周期后的cTnⅠ比较无显著性差异（P0.05），但化疗6个周期后有显著性差异（X2=4.67，P0.05）（见表4）2.5超声心动图心功能指标比较两组患者化疗前各项指标无显著性差异（P0.05）化疗3个周期后，EF、FS、E/A、DT无显著性差异（P0.05),Em/Am有非常显著性差异（P0.01);化疗6个周期后，EF、FS无显著性差异（P0.05)，E/A、DT和Em/Am有非常显著性差异（P0.01)(见表5)。3讨论由于ATC与心肌的亲和力明显高于身体其他组织，因此使心肌更易受到其损害。其发生机制可能与下列因素有关：①自由基产生与过氧化：目前，一般认为ATC诱发的心脏毒性与自由基大量形成有关。ATC具有强大的诱生自由基的作用，正常情况下，人体细胞可通过超氧化物歧化酶（superoxidedismutase,SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathioneperoxidase，GSH-Px)、谷胱甘肽还原酶和GSH及时淸除或还原自由基及其超氧化物，这些酶在淸除自由基、抗脂质过氧化中具有重要的作用，ADM可使这些酶减少，活性降低。②钙超载：ATC作用于心肌细胞，造成细胞内钙超载，导致心脏收缩和舒张功能障碍。③促进细胞凋亡：ATC能够促进抑制凋亡的Bcl-2表达下调和促进凋亡的Bax表达上调，从而引起心肌细胞凋亡；表1两组患者一般情况比较（x±s）参数治疗组对照纽TP年龄（岁〉50.9士5.951.1土S.90.110.91身高(cm)161.0±4.9160.9±4.60.060.95体重(kg)61.3士5.560.9士5.40.250.08心率（次/min78.1士10.978.4士11.30.100.92收縮压（mmHg)122士10120士120.510.61舒张压(mmHg)77士678土70.590.56Wang在正常牛主动脉内皮细胞和成年小鼠心肌细胞屮发现了阿霉素诱导的凋亡。④能量代谢失调：ATC使心肌细胞钙超载，线粒体消耗大量ATP以摄取胞浆内过多的游离Ca2+,细胞内ATP的水平降低使肌浆网Ca2+〜ATP酶供能不足，导致摄取Ca2+的能力下降，进一步加重钙超载，形成恶性循环。表5两组患者化疗前后不同时期超声心动图心功能指标比较注：a.与治疗组比较，P0.01•GSH足人类细胞质中自然合成的一种肽，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成，含有巯基（SH)，对维持