讲课-解热镇痛抗炎药(非甾体抗炎药)

解热镇痛抗炎药2015年12月生活中常见的那些NSAIDs双氯芬酸钠肠溶片小剂量阿司匹林肠溶片对乙酰氨基酚缓释片洛索洛芬片快速镇痛、抗炎抗血小板解热镇痛抗炎前言解热镇痛抗炎药（Antipyretic-analgesicandantiinflammatoryAgents)，又称非甾体抗炎药（Non-steroidalanti-infammatorydrugs，NSAIDs），全球用量仅次于抗感染药物。非甾体抗炎药以抗炎作用为主，兼有解热、镇痛作用。由于这类药物在化学结构上与甾体类的糖皮质激素不同，故称为非甾体抗炎药。48.46%21.57%18.66%11.31%抗炎抗风湿镇痛抗血小板解热案例患者,女,59岁,发病1月前因结节性甲状腺肿连续服用左旋甲状腺素片(100µg/d),发病2d前,因自感关节痛服用布洛芬缓释胶囊300mg/次,2次/d,连服2d。服用布洛芬第2天晚,患者自觉头晕、不能站立、乏力、恶心、呕吐、心悸，自测脉搏140次/min。次日至急诊查血压195/90mmHg。血生化、心电图正常。什么原因？布洛芬的不良反应？主要介绍的内容作用机制药物的发展及分类不良反应临床应用使用原则及注意事项NSAIDs药物作用机制花生四烯酸前列腺素（PGs）花生四烯酸的代谢感染或理化因素细胞膜花生四烯酸环氧化酶（COX）内过氧化物PGG2PGH血栓素A2前列腺素PGE1,PGE2前列环素PGI2脂氧化酶脂氧化物血小板白细胞白三烯羟基二十碳烯酸前列腺素的影响致炎介质——PGs、白三烯、组胺、5-HT、细胞因子、P物质致痛因子——组胺、缓激肽、5-HT、钾氢钙离子、PGs、P物质、细胞因子致热介质——PGE、cAMP、Na+/Ca2+协同作用组胺、缓激肽、5-HT等释放PG合成增加炎症病灶扩张血管、毛细血管通透性增加致痛扩张血管、毛细血管通透性增加、增加白细胞趋化、痛觉增敏红、肿、热、痛发热的机制发热激活物EP细胞EPs体温调定点上移体温升高产热↑散热↓骨骼肌寒战皮肤血管收缩下丘脑PGE2↑,Na+/Ca2+↑，cAMP↑内生致热原NSAIDs作用位点感染或理化因素细胞膜磷脂花生四烯酸环氧化酶（COX）内过氧化物PGG2PGH血栓素A2前列腺素PGE1,PGE2前列环素PGI2脂氧化酶脂氧化物血小板白细胞白三烯羟基二十碳烯酸NSAIDs（-）糖皮质激素（-）按结构分类及发展史按结构分类及发展史水杨酸类（甲酸）苯胺类吡唑酮类乙酸类丙酸类昔康类磺酰丙胺类阿司匹林（1988年），赖氨匹林对乙酰氨基酚（1948年）吲哚美辛（1963年），舒林酸、萘丁美酮、双氯芬酸吡罗昔康、美洛昔康（198X年）保泰松（1949年），羟布宗布洛芬（1969年），洛索洛芬、萘普生尼美舒利（1985年），塞来昔布（199X年）磺胺类药物过敏•非特异性COX抑制剂如布洛芬、萘普生、吡罗昔康、双氯芬酸•选择性COX-1抑制剂小剂量阿司匹林•倾向性（选择性）COX-2抑制剂COX-2的IC50比COX1低2至100倍在一定剂量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影响COX-1，如美洛昔康、尼美舒利•特异性COX-2抑制剂100倍COX-2选择性如塞来昔布、罗非昔布常用分类:按选择性分类COX-1和COX-2的结构COX-2COX-1C-端活性片断疏水【通道】N端523位有结构较大的异亮氨酸(isoleucine)将亲水的[侧袋][封闭]120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片断120位置的精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有结构较小的缬氨酸(valine)让亲水的[侧袋]可以形成亲水的[侧袋]N端AdaptedfromKurumballetal,1996环氧合酶的生理学和病理学意义COX-1COX-2环氧合酶亚型固有型诱导型来源绝大多数组织炎症反应细胞为主生成条件自然存在刺激后诱导生成主要生理功能保护胃粘膜调节血小板功能调节肾功能等细胞间信号转导骨骼肌细胞生长等病理学损伤早期的疼痛炎症反应膜磷脂花生四烯酸COX-1(结构酶)血栓素A2、PGE2、PGI2COX-2(诱导酶)前列腺素（炎症介质）•炎症反应•疼痛•发热白三烯•支气管收缩抑制剂•NSAIDs(non-COX-2)•Asprin诱导物•细胞因子•生长因子诱导物•白介素•肿瘤坏死因子抑制剂•COX-2抑制剂•NSAIDs(non-COX-2)COX-1:环氧酶-1COX-2:环氧酶-2磷脂酶A2IC50（COX-2/COX-1）将NSAIDs对COX-1和COX-2的选择性抑制作用强弱用IC50（COX-2/COX-1）的比值来表示；比值越大，说明其对COX-1的选择性抑制作用越强，该药的不良反应越大；比值越小，说明该药对COX-2的选择性抑制作用越大，不良反应则较少。NSAIDs对COXⅠ和COXⅡ作用的比较（IC50：μmol·L-1）药物COXⅠCOXⅡCOXⅡ/COXⅠ吡罗昔康0.00150.906600阿司匹林1.6277.0173吲哚美辛0.0281.68068布洛芬4.872.815.16氟布洛芬0.0820.1021.25美洛昔康0.2140.1710.08双氯芬酸1.571.100.70萘普生9.55.00.58萘丁美酮7.01.00.143尼美舒利100.070.07赛来昔布150.040.0027罗非昔布0.0180.00150.0013两者比值越小，提示疗效越好，不良反应越小。NSAIDs的常见不良反应胃肠道反应肾损害肝损害变态反应中枢神经系统反应血液系统不良反应1．胃肠道反应上腹不适，恶心、呕吐及厌食。大剂量长期服用，可致胃溃疡或胃出血。口服诱发加重溃疡发作。因直接刺激胃粘膜和抑制PGs合成而引起，内源性PGs对胃粘膜有保护作用。出血相关的高危因素,即:高龄、同时使用皮质激素、消化性溃疡病史、大剂量使用NSAIDs、胃肠道功能低下、同时使用抗凝剂、喝酒等。预防措施：在使用NSAIDs时并用外源性PG类药物，如米索前列醇等；同时应用抑酸药H2受体拮抗剂、PPI，胃粘膜保护剂如硫糖铝等；选用不良反应小的NSAIDs，可以用肠溶制剂代替常规制剂；开发和应用选择性抑制环氧化酶－2（COX-2）的NSAIDs。2.NSAIDs对肾功能的影响Brater.AmJMed.1999;107:65S.CHF=congestiveheartfailure.PGI2高钾血症急性肾衰PGE2钠潴留•外周性水肿•血压•体重•CHF(rarely)花生四烯酸COX-1COX-2NSAIDs肾损害临床表现：急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳头坏死及水钠潴留、高血钾等，布洛芬、萘普生可致肾病综合征，吲哚美辛可致肾衰和水肿。高危因素：原来已有肾脏疾病、肾脏低灌注状态(充血性心力衰竭、使用利尿剂、肝硬化)、高龄、糖尿病、高血压、动脉硬化。临床使用注意合并肾脏危险因素的患者应慎用或不用此类药物；使用剂量不易过大，应个体化用药；用药过程中要监测肾功能，发现Ccr下降则立即停止用药。3.肝损害大多数NSAIDs可导致肝损害，从轻度的肝脏转氨酶升高到严重的肝细胞损害致死。大剂量使用保泰松可致肝损害，产生黄疸、肝炎；长期或大剂量服用对乙酰氨基酚，常易导致严重肝毒性，以肝坏死常见。对乙酰氨基酚肝脏毒性的机制对乙酰氨基酚经肝脏内细胞色素P450混合功能氧化酶代谢，转变成N－乙酰－对苯醌亚胺，当其大量产生而超越肝细胞解毒功能时，它就与肝细胞内许多重要的生物大分子结合，造成肝细胞功能紊乱。解毒：乙酰半胱氨酸4.变态反应主要表现：皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、光敏等皮肤反应，也可见血管神经性水肿、粘膜水肿和哮喘。哮喘症状：以阿司匹林较多见，阿司匹林性哮喘严重者可出现哮喘持续状态，甚至窒息死亡。阿司匹林性哮喘（Aspirininducedasthma）部分支气管哮喘史患者，在服用阿司匹林、解热镇痛药及非甾体抗炎药后数分钟至2小时内，诱发剧烈的哮喘发作，化学结构完全不同的NSAIDs可有交叉反应，这种因相同药理机制而非免疫机制诱发的过敏称为阿司匹林性哮喘。花生四烯酸的代谢过程临床常用的非甾抗炎药物通用名商品名1乙酰水杨酸Aspirin阿司匹林2吲哚美辛Indometacin消炎痛3双氯芬酸钠DiclofenacSodium扶他林4双氯芬酸钾DiclofenacPotassium扶他捷5异丁苯丙酸Ibuprofen布洛芬6萘普生Naproxen芬威4吡罗昔康Piroxicam炎痛喜康5美洛昔康Meloxicam莫比可6塞来昔布Celecoxib西乐葆7罗非昔布Rofecoxib万络8氨基比林亚硫酸钠MetamizoleSodium安乃近9布他酮Phenylbutazone保泰松引起阿司匹林哮喘的常见复方制剂复方制剂名称引起阿喘之成分复方阿司匹林（APC）阿司匹林去痛片（索密痛）氨基比林感冒通双氯芬酸钠安痛定针剂氨基比林复方茶碱氨基比林优散痛氨基比林阿苯片阿司匹林抗感5号阿司匹林瑞培林保泰松保施泰布洛芬阿司匹林维生素C分散片阿司匹林COX2/COX1（IC50）举例名称COX2/COX1意义易诱发哮喘的药物阿司匹林吡罗昔康166250主要抑制COX1主要抑制COX1不易诱发哮喘的药物对乙酰氨基酚（扑热息痛）7.4对COX2、COX1抑制作用都较少几乎不引起哮喘药物尼美舒利0.01主要抑制COX2COX2/COX1（IC50）的比值越大越容易引起阿司匹林哮喘5．血液系统一般剂量长期使用因抑制血小板聚集功能，使出血时间延长。可致再生障碍性贫血和粒细胞减少；维生素K可预防。脑出血、肝损伤、低凝血酶原血症、维生素K缺乏和手术前的病人慎用。其他6.中枢神经系统反应多数NSAIDs引起头痛、头晕、耳鸣、视神经炎等中枢神经系统疾病；布洛芬、苏林酸偶可致无菌性脑膜炎；7.心血管风险血小板合成的血栓素A2（TXA2)与血管内皮细胞合成的前列环素（PGI2）的平衡失调，除小剂量阿司匹林外均由心血管风险。药物相互作用药物相互作用（DrugInteration）是指两种或两种以上的药物同时应用时所发生的药效变化。即产生协同（增效）、相加（增加）、拮抗（减效）作用。药物相互作用血浆蛋白结合率PlasmaProteinCombinationRate代谢metabolism非甾体抗炎药会抑制其他有机酸的肾排泄，例如青霉素、呋塞米、氢氯噻嗪、甲氨蝶呤，其中甲氨蝶呤的浓度增加可能致死。抗酸药、氨茶碱会使尿液PH升高，使弱酸性的非甾体抗炎药排泄量增加，疗效降低。塞来昔布是某些肝药酶的抑制剂，代谢时与某些药物会有相互作用。例如，扎鲁司特、氟康唑和氟伐他汀等与本品同服时，可使本品代谢减慢而升高血药浓度。蛋白结合率极高，能从结合部位置换其他紧密结合的有机酸类，例如香豆素类抗凝剂华法林，苯妥英钠，左旋甲状腺素，格列美脲、磺胺等，使其有效药物浓度增加，警惕其毒性和不良反应增加。药物相互作用阿司匹林会抑制尿酸排泄，使尿酸浓度升高；与螺内酯合用可能诱发通风。与酒精同服可诱发或加重消化道溃疡，甚至有胃出血的风险阿司匹林会使异烟肼的吸收减少，血药浓度降低。会削弱降压药的降压作用糖皮质激素可加速水杨酸盐的代谢，降低其血浆浓度，长期应用糖皮质激素的患者停用激素时，由于水杨酸盐积聚，出现中毒症状。案例患者,女,59岁,发病1月前因结节性甲状腺肿连续服用左旋甲状腺素片(100µg/d),发病2d前,因自感关节痛服用布洛芬缓释胶囊300mg/次,2次/d,连服2d。服用布洛芬第2天晚,患者自觉头晕、不能站立、乏力、恶心、呕吐、心悸，自测脉搏140次/min。次日至急诊查血压195/90mmHg。血生化、心电图正常。头晕、乏力、恶心——布洛芬呕吐、心悸、心动过速、血压升高——甲状腺功能亢进，左旋甲状腺素浓度过大NSAIDs的临床应用解热镇痛的合理用药常用于解热镇痛的药物有阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、氨基比林、赖氨匹林；疗程最多不应