药物化学-chapt5麻醉药.

麻醉药发明之前的外科手术华佗（公元200年）上臂手术分离注意力（公元1205年）酒精麻醉（中世纪）第一次公开麻醉手术（1946.10.16byW.T.G.MortonandC.T.Jackson）无痛用于门诊手术辞源注解麻：麻木、感觉神经受压迫，暂失知觉醉：“酉”为酒，“卒”为终结。即酒喝至不能再喝，即为醉。麻醉：用药物或针刺使肌体暂时丧失知觉。麻醉药发展史扁鹊—毒酒：麻醉剂；神药：催醒(analeptic)药华佗—麻沸散西欧古代也曾用罂栗、曼陀罗、曼德拉草（mandaragora）和酒精进行麻醉。A、罂粟（鸦片）B、古柯（可卡因）C、毒马钱（箭毒）1846年乙醚麻醉成功。1884年开始使用可卡因。1905年普鲁卡因的合成奠定了局部麻醉药的基础。1872年水合氯醛的使用开启了静脉麻醉药的先河。1923年环己巴比妥应用于临床。1933年硫喷妥钠应用于临床。1935年分离出右旋筒箭毒碱，1942年用于临床。1956年氟烷用于临床后，甲氧氟烷、恩氟烷、异氟烷、七氟烷、地氟烷等相继问世。1956年丙泮尼地，羟丁酸钠1956、氯胺酮1962、依托咪酯1972、丙泊酚1977先后用于临床麻醉。丁卡因1930、利多卡因1944、布比卡因1960、罗哌卡因1988维库溴铵依托咪酯丙泊酚麻醉药全身麻醉药局部麻醉药第五章麻醉药(AnestheticAgents）麻醉药是作用于神经系统使其受到抑制，从而起麻醉作用的药物局部麻醉药全身麻醉药作用于中枢神经系统，使其受到可逆性的抑制，从而意识、感觉特别是痛觉和反射消失，便于进行外科的手术作用于神经末梢及神经干，可逆性地阻滞神经冲动的传导，使局部的感觉丧失,而不影响意识，便于进行局部的手术和治疗麻醉药的作用和分类（GeneralAnesthetics）（LocalAnesthetics）一吸入性麻醉药二静脉麻醉药通常是一类化学性质不活泼的气体或易挥发性液体如（1）氧化亚氮（N2O）（2）醚类，如乙醚（3）脂肪烃类，如环丙烷、氯仿（4）氟代烃类，如氟烷根据给药途径不同，可分为第一节全身麻醉药吸入性麻醉药的性质与麻醉作用之间的关系结构非特异性药物，作用主要取决于分子的物理或物理化学性质，与其化学结构或化学性质并无直接联系吸入给药肺部血液脑部经过交换转运发挥作用过程扩散分布到进入脂溶性越高,麻醉作用越强[作用机制]溶于膜脂质层脂质分子排列紊乱膜蛋白质及离子通道构象和功能改变抑制神经细胞除极化阻断神经冲动的传递麻醉干扰递质门控的抑制性氨基酸受体-离子通道复合物功能，其中与GABAA受体和甘氨酸受体离子通道复合物的作用最小肺泡浓度(minimumalveolarconcentration，MAC)在一个大气压下，能使50%病人痛觉消失的肺泡气体中药物的浓度。越低，药物的麻醉作用越强血/气分布系数是指血药浓度与肺泡气体浓度达平衡时的比值。分布系数大，血药浓度上升慢，诱导期较长,停药后恢复也较慢脑/血分布系数指脑中药物浓度与血药浓度达平衡时的比值,系数大的药物作用强恩氟烷异氟烷地氟烷七氟烷氧化亚氮血/气分布系数1.81.40.420.650.47脑/血分布系数1.42.61.31.71.06MAC(%)1.61.26.02.0105吸入性麻醉药物比较第二节、局部麻醉药的发展Developmentoflocalanesthetics1.对可卡因的认识和分析阶段2.对氨基苯甲酸酯的合成和研究阶段3.普鲁卡因的合成和研究阶段4.局部麻醉药的新药研究和发展局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物,在口腔、眼科、妇科和外科小手术中暂时解除疼痛.1.对可卡因的认识和分析阶段在1532年南美洲的秘鲁人就知道通过咀嚼古柯树叶来止痛。1860年Niemann从古柯叶中提取到一种生物碱，并命名为可卡因（Cocaine).1884年Cocaine作为局麻药正式应用于临床。ErythroxyloncocaLamWillstatter确定了Cocaine化学结构NH3COOCH3HOO结构改造：a.侧链的研究NH3COOCH3HOO水解NH3CCOOHHOH(-)爱康宁(-)Ecgonine+COOH+CH3OH无麻醉作用1915年NobelprizeNH3COOCH3HOONH3CHOOTropacocaine托哌可卡因NH3COReductionNH3CHOHPhCOCl从爪哇古柯树叶中提取药效研究表明，与Cocaine具有同样的局麻作用NH3COOCH3HOOb.母环的研究甲基去除，生理作用无显著影响氮原子季铵化，活性消失四氢吡咯环对活性的影响六氢吡啶环对活性影响设计并合成HNH3CCH3CH3H3CCOOCH3OOα-Eucaineα-优卡因HNH3CCH3H3COOβ-Eucaineβ-优卡因α-Eucaine和β-Eucaine均有类似可卡因的麻醉作用，水溶液性质稳定，不因加热煮沸而水解，毒性较低。结论：莨菪烷双环结构并非局麻作用所必需的。2.对氨基苯甲酸酯的合成和研究阶段人们合成了系列苯甲酸酯类化合物，于1890年发现了苯佐卡因（Benzocaine）具有局部麻醉作用，并应用于临床。奥索卡因和新奥索仿虽具有麻醉作用，但水溶性小，如制成盐酸盐，则酸性太强，刺激性大。经过大量的研究，合成了Procaine。H2NCOOC2H5BenzocaineH2NCOOCH3OrthocaineHOCOOC2H5H2NNewOrthoformHO3.普鲁卡因的合成及研究阶段H2NCOOCH2CH2N1904年Enzhorm合成了Procaine，Braun阐明了其药理作用。C2H5C2H5Procaine普鲁卡因现在仍是常用的局麻药物，作用强，毒性低，但穿透性弱，不能作为表面麻醉药。从Cocaine到Procaine的发展过程，对从天然物结构来开发新药具有重要意义。从Procaine开始，局麻药的新药研究受到了高度重视，先后发展了对氨基苯甲酸酯类、酰胺类、氨基酮类、氨基醚类等结构类型。4.局麻药的新药研究阶段第三节、局部麻醉药的结构类型Chemicalstructuresoflocalanesthetics对氨基苯甲酸酯类酰胺类氨基酮类氨基醚类氨基甲酸酯类1.对氨基苯甲酸酯类•Procaine的结构改造•水解后失效•酯类局部麻醉作用持续时间短H2NOON易水解苯环碳链氨基侧链苯环上的变化•位阻—酯基的水解减慢—局部麻醉作用增强H2NOON苯环R1R2R1=-Cl,R2=H氯普鲁卡因（Chloroprocaine）局麻作用为普鲁卡因的2倍，毒性小1/3，作用强而持久。R1=-OH,R2=H羟普鲁卡因（Hydroxyprocaine）局麻作用比普鲁卡因强，作用时间也较长。R1=H,R2=n-C4H9O-奥布卡因（Oxybuprocaine）局麻作用比普鲁卡因强，作用时间也较长。氨基侧链的变化NHOONR2R2氨基侧链氨基侧链R1R1=n-C4H9-,R2=CH3丁卡因（Tetracaine）局麻作用比普鲁卡因强10倍，穿透力强，但副作用也强，无血管收缩作用，起效慢（10~20min），持续时间可达3h。临床上用于浸润麻醉和眼角膜的表面麻醉。碳链的变化布他卡因（Butacaine）局麻作用比普鲁卡因强3倍，可用于浸润麻醉和表面麻醉H2NOON碳链H2NOOCH3CH3NCH3CH3H2NOONC4H9C4H9H2NOOCH3NC2H5C2H5CH3徒托卡因（Tutocaine）麻醉作用比普鲁卡因强。二甲卡因（Dimethocaine）作用与徒托卡因相似。H2NOON生物电子等排体替换H2NOSNH2NONHN硫卡因（Thiocaine）脂溶性加大，显效快。麻醉作用比普鲁卡因强，毒性也大。可用于浸润麻醉和表面麻醉普鲁卡因胺（Procainaminde）其水溶液的稳定性比普鲁卡因好。麻醉作用仅为普鲁卡因的1/100，主要用于治疗心律不齐2.酰胺类进一步改造CH3CH3NHCOCH2N利多卡因（Lidocaine）麻醉作用比普鲁卡因强2-9倍，作用时间延长1倍，穿透性、扩散性强，无刺激性，为临床常用的局麻药。由于对室性心律失常疗效较好，也被用作抗心律失常药CH3NHCCHNHC3H7OCH3丙胺卡因（Prilocaine）CH3CH3NHCCHNOC2H5C2H5C3H7CH3CH3NHCONR*R=-CH3甲哌卡因R=-C4H9布比卡因R=-C3H7罗哌卡因依替卡因NHN(CH3)2IsogramineSHNCO2CH3H3COH3CNHC3H7.HCl盐酸阿替卡因3.氨基酮类以电子等排体-CH2-代替酯基中-O-成为酮类化合物。C4H9OCOCH2CH2N达克罗宁（Dyclonine）表面麻醉作用很强，显效快，临床上用作表面麻醉如何制备？4.氨基醚类R1COO(CH2)nN(R2)2R1COHN(CH2)nN(R2)2ONOCH2CH2N(CH3)2C4H9奎尼卡因（Quinisocaine）C4H9OOCH2CH2CH2NO普莫卡因（Pramoxine）奎尼卡因的表面麻醉作用比可卡因强约1000倍，而毒性仅为可卡因的2倍。醚键比酯基和酰胺基稳定，可能是产生麻醉作用强而持久的原因5.氨基甲酸酯类NHOONOOHN地哌冬（Diperodon，狄奥散）具有很强的局部麻醉作用，临床上用作表面麻醉剂。O(CH2)6CH3NHOOCH2CH2N庚卡因（Heptacaine)表面麻醉作用比可卡因强100倍浸润麻醉作用比普鲁卡因强170倍同时也有抗心律失常作用。第四节、典型药物盐酸普鲁卡因（Procainehydrochloride）H2NCOON.HCl化学名4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐4-aminobenzoicacid-2-(diethylamino)ethylestherhydrochloride性状：白色结晶或结晶性粉末，mp.154-157℃，易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿。2%水溶液的pH为5~6.5。普鲁卡因的pKa为8.8，mp.57-59℃.性质：H2NCOON.HCl水解性还原性碱性芳伯胺的反应性水解性：•酸、碱和体内酯酶均能促使水解。在酸性条件下水解较慢，在碱性条件下水解加速，水解反应如下所示。水溶液最稳定的pH值为3-3.5。H2NCOON.HClNaOHH2NCOONa+HONH2NCOOH芳伯胺的性质：Ar-NH2[O]ArNNArOArNNAr均为有颜色的物质，生产过程中常加入焦亚硫酸钠作为抗氧剂。还原性：重氮化-偶合反应：ArNH2NaNO2/HClO-5℃ArN2ClOHOHNNAr猩红色在稀盐酸中，与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性萘酚试液生成红色偶氮化合物，可用于鉴别。Ar-=COON碱性：H2NCOON.HCl碱性芳伯胺的碱性较弱，叔胺基的碱性较强，可与盐酸成盐。生物碱特征反应：如与碘化铋钾生成橙红色沉淀ThepreparationofprocainehydrochlorideH2NCOON.HCl结构剖析：abO2NCH3Na2Cr2O7H2SO4O2NCOOHHOCH2CH2N(C2H5)2二甲苯O2NCOONFe/HClpH4.2H2NCOONHClAcetoneH2NCOON.HCl原料如何合成？原料的合成：H3CHNO3/H2SO4CH3NO2H3CNO2b.p236~238℃b.p221~223℃O+HNAlcohol60℃HON体内代谢.水解成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇—前者80%可由尿排出，或形成结合物后排出—后者30%随尿排出.其余可继续脱氨、脱羟基和氧化后排出临床应用：盐酸普鲁卡因具有良好的局麻作用，毒性低，无成瘾性，用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法。H2NCOOHHON盐酸利多卡因LidocainehydrochlorideCH3CH3NHCOCH2N.HCl.H2O化学名：N-(2,6-二甲苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺盐酸盐一水合物；2-(diethylamino)-N-(2,6dimethylphenyl)acetamidehydrochlo