药物合成反应第三章酰化反应.

Chapter3AcylationReaction第三章酰化反应2第三章酰化反应3.0概论3.0概论酰化反应：本章讨论：氧原子(R´O－)制酯〔RCO－OR´〕碳原子(R´－)酰化(RCO－)制醛、酮〔RCO－R´〕酰化(RCO－)（制芳香醛、芳香酮）氮原子〔R'RN－〕制酰胺(RCO－NR'R'')酰化(RCO－)有关的反应机理、酰化试剂、反应条件等有机分子中碳、氧、氮、硫等原子引入酰基的反应。3酰基的引入方式：直接酰化法和间接酰化法直接酰化法：直接将酰基与有机化合物相结合酰化剂可分为：RCORCORCO亲核酰化剂亲电酰化剂自由基酰化剂直接亲电酰化：RCOZSHRCOSHZ＋＋＋Z＝Hal,OCOR',OH,OR',NHR'等S=R''NH-,R''O-,Ar-RCOHMRCOM+R''X+R''COXCHCH2OR''+RCOR''RCOCOR''RCOCH2-CH-R''OH直接亲核酰化：4间接酰化法：将酰基的等价体与有机化合物相结合，结构中潜在的被隐蔽的酰基经过处理可以恢复成酰基直接自由基酰化：H3CCOH3CCHOBz2O290-95o8hRCOCH2-CH2-R'R'CH=CH2OOOORCNHRCOR'OR'RCOR'NR''2RCSR'SR'RCOR'CN一些酰基的等价体例子如下:5间接亲电酰化：N(CH3)2+R2NHCClOPOCl2-HOPOCl2N(CH3)2CHClNR2H2ON(CH3)2CHO+HNR2+HCl(Vilsmeier反应)间接亲核酰化：RCHOHSHSSSRCH+n-C4H9LiSSRCLiR'XLiXSSRCR'H2O/HgCl2RCR'O一般地,氧、氮原子上引入酰基的反应多属于亲电酰化反应碳原子上引入酰基的反应有的属于亲电酰化反应(如Friedel-Crafts反应,Vilsmeier反应)，有的属于亲核酰化反应(如上述制备醛、酮的反应)6胺基羟基脂胺芳胺伯胺仲胺醇酚伯醇仲醇叔醇活性：7酰化反应的活性:被酰化物:RCH2－RCH－RO－RNH2ROH酰化剂:RCO-ClO4RCO-BF4RCO-X(RCO)2ORCOOR',RCOOHRCONHR'由于酰化剂中离去基团Z的电负性和离去能力随Z的结构不同以及反应条件的改变而发生变化，因而它们的酰化强弱顺序也可能发生变化。8常用的酰化剂有：羧酸、酸酐、酰氯、羧酸酯、酰胺、烯酮酰化强度的顺序：RCOClO4RCOBF4RCO·Hal(RCO)2ORCOOHRCOOR'RCONHR'MeOH+PhCOCF(CF3)2TMEDA20oC,30minMeOCOPh90%最常用的酰化试剂：NNNOHNOHOONNNNOHNNNOCORNOCOROONNNNOCORDCCDCCDCC9常用的酰化试剂常用的酰化试剂羧酸羧酸酯酸酐酰卤酰胺乙烯酮COOH*COO*RCOOCOCOX*CONH2CONR2CH2=C=O,10酰化机理酰化机理：加成-消除机理L:加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性：若L的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的进攻，而且使中间体稳定；若是给电子的作用相反。诱导效应：共轭效应：RCO+HNuCRLNuORLCO+HLL加成消除(L=OH、OR、OCOR、X、NH2等）11概述酰化机理：加成-消除机理在消除阶段反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向。L-碱性越强，越不容易离去，Cl-是很弱的碱，-OCOR的碱性较强些，OH-、OR-是相当强的碱，NH2-是更强的碱。∴RCOCl＞(RCO)2O＞RCOOR’、RCOOH＞RCONH2＞RCONR2′R:R带吸电子基团利于进行反应；R带给电子不利于反应R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行12催化酸碱催化碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu-，从而加速反应。酸催化的作用是它可以使羰基质子化，转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。例：CRHOCRHOHCRHOCOCOBH3H-O-R+H路易斯酸质子溶剂13第三章酰化反应3.1氧原子上的酰化反应3.1氧原子上的酰化反应(酯的制备、酯的形成方法)3.1.1醇的O-酰化醇羟基的氧原子酰化一般多采用直接亲电酰化法COH＋HCOH2CH2O＋C＋RCOOHCOCRO＋H与叔醇一样，苄醇、烯丙醇由于脱羟基形成稳定的碳正离子，碳正离子与水作用而恢复成醇的趋向大于形成酯的趋向，故同样酰化较为困难。一般情况下：伯醇仲醇叔醇（亲核能力）141.羧酸作为酰化剂羧酸与醇形成酯的反应是一个可逆反应，为促进反应进行，常常设法除去反应生成的水COHORHCOHOHRR'OHCOHOHROR'HCOHOH2ROR'¨COR'OHRHCOR'OR-H2O-H2O15第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂1)羧酸为酰化剂提高收率:加快反应速率:(1)提高温度(2)催化剂(降低活化能)R-OH+R'COOHR'COOR+H2O(1)增加反应物浓度(2)不断蒸出反应产物之一(3)添加脱水剂或分子筛除水。（无水CuSO4，无水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。）16第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂醇的结构对酰化反应的影响立体影响因素:伯醇＞仲醇＞叔醇RCRCROHORCOHO立体效应醇CH3OHEtOHn-C3H7OHCH2=CHCH2OHPhCH2OH异丙醇叔丁醇V10.840.840.640.680.470.02617第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂催化剂(1)质子酸催化法:浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等，一些内酯的合成常用有机酸如苯磺酸、对甲苯磺酸作催化RCOOHH+RCOHOHRCOHOHHCH2COOHHOHTsOH/PhH△,HHOO18第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂(2)Lewis酸催化法:(AlCl3,SnCl4,FeCl3,等)(3)酸性树脂(Vesley)催化法:采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法RCOOHAlCl3RCOOHAlCl3配位键(增加C的正电性)19(2)Lewis酸催化法HOOCCHCHCOOH+CH3OHH3COOCCHCHCOOCH3BF3/Et2O20h三氟化硼适用于不饱和酸的酯化，可避免双键的分解或重排(3)Vesley法Vesley法:采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法，此法可加快反应速度、提高收率CH3COOH+CH3OH10minVesley法CH3COOCH394%对甲苯磺酸作催化剂反应14h82%20第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂例OHHOCH3(CH2)3COOH100℃CH=CH-COOH+CH3OHBF3/Et2OOHOHHOCOOH+C12H25OHTsOHXylene对甲苯磺酸CH=CH-COOCH3OHOC(CH2)3CH3O+H2OOHOHHOCOOC12H2521第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂(4)DCC二环己基碳二亚胺R-N=C=N-RCH3-N=C=N-C(CH3)3CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2(CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2NCNNO(CH2)2RCOHONCNNHCNRCOORCOONCNHRCOOHNCNHRCOORCOOH(RCO)2OHNCHNOR'OHRCOOR'HNCHNOH+++RCOOR'HH+22第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂OHH3COCH3COOHHOCHCH3H2C+DCC/Et2OR.T.20minOHH3COCH3COOH酰化能力弱，因为可形成分子内氢键OHH3COCH3COOCHCH3H2C23第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂（5）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制备羧酸酯）CH2-C-CH2CH2OHCH3CHCH2CH2OCOPhPh3P+EtOOC-N+N-COOEtPhCOOH/THFOHOH部分选择酰化NNCOOC2H5COOC2H5＋Ph3PC2H5OCONNCOOC2H5PPh3RCOOHC2H5OCOHNNCOOC2H5PPh3RCOOHOCR'R'''R''OCR'R'''R''Ph3PRCOOOCR'R''CORR'''24第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂例：OOCH2OHICOOH+DCC/DMAP25℃OOCH2ICOO96%25第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂例：镇痛药盐酸呱替啶的合成例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成NCOOHH3CCH3OH/C6H6/△HCl(gas)O2NCOOHHOCH2CH2N(C2H5)2/二甲苯HCl(gas)NCOOC2H5·HClH3CO2NCOOCH2CH2N(C2H5)2H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2·HClFe/HCl45℃,2h262羧酸酯作为酰化剂酯与醇、羧酸、酯分子中的烷氧基或酰基进行交换，由一种酯变为另一种酯反应类型有三类：RCOOR'+R''OHRCOOR''+R'OHRCOOR'+R''COOHR'COOR''+RCOOHRCOOR'+R''COOR'''RCOOR'''+R''COOR'上述三种酯交换方式都是利用反应的可逆性来实现的，其中第一种酯交换方式应用最广，其反应过程常用质子酸或醇钠进行催化，见第118页。27第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化2.羧酸酯为酰化剂2.羧酸酯为酰化剂酸催化机理：碱催化机理：RCOOR'+HRCOOR'HR''OHRCOOR'HOR''HRCOOR''H+HRCOOR''RCOOH+R''OHRCOOR'+H2O沸点高RCOOR'+R''OHRCOOR''+R'OH沸点低R'=CH3,CH2CH3RCOOR'+R''ORCOOR''OR'R''O－RCOOR''28第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化2.羧酸酯为酰化剂例：H2CCCOCH3OH3CH2CCCOOC4H9OH3C+C4H9OHH2SO4OCH2CH2COOCH2CCH2OHOCH3+CH3OHCH3ONaCH3COOCCH3OOCH3COOOHCOCH3OH3C+CH3OHCH3ONa回流+-酯交换完成某些特殊的合成29第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂例：局麻药丁卡因HNCOOCH2CH3CH3(CH2)3HOCH2CH2N(C2H5)2+C2H5ONa△NHCCH3(CH2)3CH2CH2N(C2H5)2OO+C2H5OH30第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化2羧酸酯为酰化剂例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成CCOOCH2CH3OHN+CH3HOCH3CH2ONaCH3Br60-80℃,45minCCOOOHNCH3CCOOOHNCH3ch3·Br(77%)31第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化2羧酸酯为酰化剂例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成CCOOCH3OHN+CH3HONaCH3Br110-120℃CCOOOHNCH3CCOOOHNCH3CH3·Br(50-60%)-环戊基--羟基苯乙酸甲酯3-羟基-N-甲基四氢吡洛N-甲基四氢吡洛酯32第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化2.羧酸酯为酰化剂活性酯的应用为了增强酯的酰化能力，常采用一些酰化能力比较强的活性羧酸酯为酰化剂：⑴羧酸硫醇酯NSCRONSNNSCClONSHRCOOHRCOOHRCOCl+++SPh3PPh3P=OEt3NEt3N2,2-二吡啶二硫化物吡啶硫酚2-吡啶硫醇酯33第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化2.羧酸酯为酰化剂活性酯的应用⑴羧酸硫醇酯NSCO(CH2)nOHNHSCO(CH2)nONHSCO(CH2)nOOCO(CH2)nNHSn=14(88%)+用2,2-二咪唑二硫醚SSNNNNSSNNNNMeMe其酰化能力更强，室温下可得同样好的效果。342.羧酸酯为酰化剂(2)羧酸吡啶