药物微纳米化研究及前景分析

药物纳米化的分析及实验研究据市场调研及研究分析表明40%以上的候选药物水溶性差，溶解速率慢，难于吸收，造成生物利用度低，常使一些重要的候选药物不能上市或使一些药品不能充分发挥疗效。药物颗粒超微细化是一种快速有效地改善药物溶出度，提高生物利用度的技术。药物颗粒超微细化后，由于颗粒尺寸的减小和比表面的增加，使其溶解速率明显提高，从而促进吸收，提高生物利用度和疗效。本项目采用环境友好的全封闭式物理机械法纳米制备技术，即常低温下高能纳米球磨粉碎技术，将原料药物低温下超微细化成纳米药物颗粒，同时将药物由结晶结构转化成不定形，进一步提高溶解速率，而药物的化学成分、药效等均未发生改变，药物加工中不添加任何化学溶剂，纯物理法机械粉碎。超微细化后的药物纳米颗粒，可进一步制成喷雾剂、气雾剂或粉针剂等多种药物剂型。纳米药物生产工艺流程图A1．原料到货A2．验收A3．入库A4．领料YA6．投料A10.包装B5.领用B1.包材采购B3.入库A11.封口B2．验收A8.检验A12.标识A13.检验A15.不合格处理NNA14.入库A5．设备清洗A7．加工A9.过筛B4.储存兰索拉唑纳米化后的SEM电镜照片分析报告报告检测结果表明，兰索拉唑超细纳米化平均颗粒度300纳米左右，有结晶结构转变为不定形结构，很大提高药物溶出度及生物利用度纳米人参生产工兰索拉唑纳米化后的SAXS小角散射纳米粒度分析报告报告检测结果表明，兰索拉唑超细纳米化平均颗粒度200---300纳米左右，粒度分布窄且较均匀。纳米人参生产工亚微米制剂技术平台SoluMatrix综合调研分析总结报告一、SoluMatrix技术平台综述SoluMatrix技术平台是美国iCeutica公司的独家技术平台。该技术平台的特点是可在制剂过程中将药物粒径粉碎至比一般制剂粒径小20~50倍的程度，以提高药物的溶解表面积，加快药物的溶解。并在保证疗效的基础上减少药物的剂量，达到降低副作用的目的。二、基于SoluMatrix技术平台的产品信息综述2.1ZorvolexZorvolex是iCeutica公司即将上市的第一个产品，也是基于SoluMatrix技术平台第一个上市的产品。Zorvolex是双氯芬酸钾胶囊（亚微米）的商品名，预计2014年7月在美国上市，适应症为牙科疼痛和骨关节疼痛等急慢性疼痛。双氯芬酸钾是常用的非甾体抗炎药之一。其药效确切和价格适中，一直是家庭常用药物。但非甾体抗炎药都有一定的消化道刺激性，最常见的副作用为偶见胃肠道上腹疼痛，各种胃肠道紊乱如恶心、呕吐、腹泻、肠道痉挛、消化不良、胀气厌食等。而且其副作用的发生率是和剂量呈正相关关系的。FDA对临床上非甾体抗炎药的用药建议为“使用最低有效剂量下的NSAIDs（非甾体抗炎药）药物，在最短持续时间内让每个病人获得一致疗效”。而且对于高剂量使用非甾体抗炎药的病人，其心血管栓塞事件、心肌梗塞、中风、胃肠溃疡、胃肠道出血和肾脏事件如急性肾功能衰竭等严重不良反应的发生率会显著提高。因此如何在保证药效的同时，做到减少药物使用剂量成为一个急需解决的问题。iCeutica公司的SoluMatrix技术平台很好的解决这个问题，根据其披露的I期临床数据，在40个健康成人中做的单中心、单剂量。随机、开放标签的临床实验中，他们发现服用35mgSoluMatrix技术制剂产品和服用50mg普通产品的药效是等价的。在II期临床中，进行了一个由200名手术切除第三磨牙后疼痛的患者参加的双盲随机单剂量与平行组和安慰剂组比较的实验。实验中患者被分为3组，实验组使用18或35mg的SoluMatrix双氯芬酸钾，平行组使用400mg的塞来昔布，对照组使用安慰剂（每组人数暂未公布）。在4小时和8小时节点时实验组的镇痛效果略优于平行组，且都优于对照组。但在12小时节点时，实验组的缓解疼痛评分在16.8或17.8，平行组为14.6，对照组为5.7，实验组在12小时节点上也有优势。Zorvolex的III期临床是由600名膝关节炎或髋关节疼痛的患者参加的随机双盲和安慰剂对照的实验，该实验于2012年年底结束，实验具体数据未披露。但结果定性性的描述为在保证疗效的前提下，减少了20%的剂量，实验非常成功。同时，因双氯芬酸钾的剂量只为常用剂量的80%，其副作用程度与塞来昔布相当。而塞来昔布（辉瑞原研）是现在最新型的非甾体抗炎药，其肠胃副作用发生率仅为传统非甾体抗炎药的13%。可见SoluMatrix技术的巨大优势。2.2基于SoluMatrix技术平台的其他产品信息iCeutica公司利用SoluMatrix技术平台共开发了4大类别的产品，分别为疼痛和炎症、肿瘤科、呼吸系统疾病和偏头痛。其中主要方向为疼痛和炎症，目标药物均为传统非甾体抗炎药。2.2.1疼痛和炎症类产品A、吲哚美辛胶囊（亚微米）适应症：各种急性和慢性疼痛。进度：2013年3月III期临床结束，FDA上市申报中。临床：总体在利用SoluMatrix技术后，非甾体抗炎药吲哚美辛在保证疗效的前提下减少了20%的剂量。其副作用发生率与塞来昔布基本相当。II期临床（203名手术切除第三磨牙后疼痛的患者参加。所有患者分为20mg或40mg吲哚美辛实验组，400mg塞来昔布平行组和安慰剂对照组）结果为疼痛缓解时间40mg吲哚美辛组（峰值时间2.4小时）与和平行组（峰值时间2.6小时）相当。0~8小时缓解疼痛评分20mg吲哚美辛组为10.8；40mg吲哚美辛组为12.6；400mg塞来昔布组为14.9；安慰剂组为3。结果为40mgSoluMatrix吲哚美辛的疗效接近400mg塞来昔布。III期临床是由462名拇囊炎术后疼痛的患者参加的随机双盲与安慰剂对照的实验，评估其与塞来昔布的有效性和安全性对比。结果为剂量优选40mg吲哚美辛，有效性和安全性与塞来昔布接近。B、萘普生胶囊（亚微米）适应症：牙科和骨关节炎疼痛。进度：II临床结束，III期临床计划中。临床：I期临床显示在利用SoluMatrix技术后，非甾体抗炎药萘普生在保证疗效的前提下减少了20%的剂量。II期临床是由253名牙科疼痛的患者参加的随机双盲单剂量与平行组和对照组比较的实验。患者被分为200mg或400mgSoluMatrix萘普生实验组，250mg或500mg普通萘普生平行组和安慰剂对照组。实验结果为在服药后0~12小时中，其缓解疼痛评分为实验组31.9（400mg），25.7（200mg）；平行组28.3（500mg），24.6（250mg）；安慰剂组9.6。且起效时间实验组比平行组要快。根据评分可以明显看出利用SoluMatrix技术后，使用更少剂量可以达到更好的效果。C、美洛昔康胶囊（亚微米）适应症：骨关节炎疼痛。进度：II期临床结束。2013年3月III期临床开始，现在进行中。临床：I期和II期临床显示，在利用SoluMatrix技术后，非甾体抗炎药美洛昔康在保证疗效的前提下减少了25%的剂量。其他具体数据未披露。D、肌肉松弛剂美他沙酮制剂项目综述：本项目iCeutica公司正在寻找合作伙伴。美他沙酮在国内还未上市，但有2家已经在做生产申报了，分别为舒泰神制药的片剂和山东京卫制药的原料药。该药2011年在美国销售额为4亿美元。进度：临床前研究结束，I期临床结束，预计今年年底可以进行III期临床。E、其他项目据iCeutica公司以公开信息，还有2种新型非甾体抗炎药临床前研究结束，正在准备I期临床实验，预估采用SoluMatrix技术后至少可以减少20%的剂量。2.2.2肿瘤科iCeutica公司正在准备关于前列腺癌、肺癌和白血病三种口服药物SoluMatrix制剂的的临床前工作。其中关于前列腺癌的药物马上要I期临床，其他两种药物还处于临床前阶段。具体目标药物未公布，且iCeutica公司正在寻找这3种药物的开发合作伙伴。2.2.3呼吸系统疾病iCeutica公司正在准备关于呼吸系统疾病三种吸入药物SoluMatrix制剂的的临床前工作。药物类别为治疗慢性肺阻和哮喘的类固醇、一种新型抗胆碱能药和气管扩张剂的复方和一种新型抗胆碱能药和类固醇的复方。具体目标药物未公布，且iCeutica公司正在寻找这3种药物的开发合作伙伴。2.2.4偏头痛iCeutica公司正在准备关于偏头痛的曲坦类药物的SoluMatrix制剂开发。分别为曲坦类药物的鼻腔给药剂型和曲坦类药物的舌下给药剂型。进度均为临床前，目标药物未公布，且iCeutica公司正在寻找这类药物的开发合作伙伴。三、工艺特点现在只能查到SoluMatrix是一种新型机械粉碎工艺，灭菌方面与普通剂型基本相同。具体工艺暂未调研到。四、技术平台特点SoluMatrix技术平台是非常有前途的技术，其优势在于：1、老药新用，可以通过SoluMatrix技术改变老药的药代性质。起到加快起效，减少剂量的作用。2、有较大技术门槛，该平台技术在美国能成熟应用的仅iCeutica公司，我相信在国内短期内不会出现，有望产生多个独家品种。3、该技术平台的泛用性很好，可以开发口服剂、吸入剂等多种剂型，对我司后期产品线开发有积极作用。综上，建议尽快开发SoluMatrix技术平台。期待和药物研发企业及药物研究机构积极合作，深入开发。造福人民！