药物性黄疸.

药物性黄疸治疗EurJGastroenterologyHepatology,2007,19(1):15-20原发症状的治疗立即停用有关或可疑药物卧床或适当休息适当保肝、输液，维持电解质平衡，保证热卡低脂、低糖、清淡易消化饮食补充脂溶性维生素等勤洗澡和换衣服被子和衣服不要过厚一般对症治疗一般保肝治疗①输给葡萄糖液、大量维生素C（5~10克）；②静点门冬氨酸钾镁、甘利欣③维生素E具有较强还原性，能清除自由基，防止肝细胞膜脂质过氧化，维持细胞膜完整性。④应用肝泰乐（0.1～0.2克/日，肌注或静点）可增加肝脏解毒功能。解毒剂应用1.非特异解毒剂(1)谷胱甘肽：是体内最主要的抗氧化剂，能消除自由基，抑制肝细胞膜脂质过氧化。常用于辅助治疗乙醇中毒、有机磷中毒，抗肿瘤药、抗结核药和抗精神失常药等引起的中毒性肝病。(2)N-乙酰半胱氨酸：是对乙酰氨基酚的解毒药，此外尚可用于汞和钴等中毒。(3)硫代硫酸钠：曾用于汞、砷、铅和铋等慢性金属中毒。(4)皮质类固醇：能改善全身症状和肝功能，促进与超敏反应有关的肉芽肿性肝病消散，可考虑短程治疗；急性药物性肝病包括肝功能衰竭和慢性药物性肝损害均不推荐应用。对于肝内胆汁淤积，即使是免疫特异质性介导的肝内胆汁淤积，疗效尚难肯定。2.特殊解毒药退黄药物：中药茵栀黄注射液、岩黄连注射液等有一定退黄作用复方丹参注射液、川芎注射液等通过改善肝脏微循环起辅助退黄作用茵陈赤芍大黄汤（重用赤芍）对于胆汁淤积性肝病有一定退黄作用片仔癀、克癀胶囊、藏茵陈……诱导肝细胞微粒体葡萄糖醛酸转移酶和Na＋-K＋-ATP酶的活性促进有机阴离子在肝细胞内的转运和胆红素的酯化常用量为30～60mg，3次/d改善酶活性药物苯巴比妥一种含硫氨基酸衍生物，在肝细胞的转甲基中起重要作用。膜磷脂SAMe依赖性甲基化可恢复肝细胞膜结构的流动性和Na＋-K＋-ATP酶活性促进胆酸转运，具有解毒和细胞保护作用肝病时内源性SAMe合成减少，导致谷胱甘肽减少或耗竭。因此补充外源性SAMe对肝内胆汁淤积有防治作用常用剂量：1~1.5g/d，静滴或分次肌注S-腺苷蛋氨酸(SAMe)一种含硫氨基酸衍生物，在肝细胞的转甲基中起重要作用。膜磷脂SAMe依赖性甲基化可恢复肝细胞膜结构的流动性和Na＋-K＋-ATP酶活性促进胆酸转运，具有解毒和细胞保护作用肝病时内源性SAMe合成减少，导致谷胱甘肽减少或耗竭。因此补充外源性SAMe对肝内胆汁淤积有防治作用S-腺苷蛋氨酸(SAMe)腺苷蛋氨酸转甲基途径腺苷蛋氨酸甲基HHH质膜磷脂CH3转甲基激素神经递质药物核酸C腺苷蛋氨酸转硫基途径解毒胆汁酸硫化与胆汁酸结合硫酸盐牛磺酸谷胱甘肽半胱氨酸高胱氨酸半胱蛋氨酸腺苷高胱氨酸腺苷蛋氨酸CH3腺苷蛋氨酸的代谢图腺苷蛋氨酸的代谢过程腺苷蛋氨酸Na+/K+/ATP酶胱硫醚半胱氨酸S-腺苷高胱氨酸谷胱甘肽牛磺酸硫酸盐腺苷丝氨酸腺苷蛋氨酸合成酶半胱氨酸合成酶ATP磷酸CH3转甲基反应转硫化通路蛋氨酸质膜磷脂甲基化质膜流动加速胆汁流动表1急性黄疸型肝炎肝功能疗效比较（X±S)组别TBALTAST(μmol/L)(IU/L)(IU/L)腺苷蛋氨酸(30例)治疗前254.0±168.4595±400440±323治疗2周89.6±73.7216±139221±143治疗4周36.4±25.186±3169±46每日降幅7.8±4.1**18±13*13±8门冬氨酸钾镁(30例)治疗前246.6±146.1569±496434±332治疗2周128.9±90.6396±230408±128治疗4周95.4±37.6147±54128±61每日降幅5.4±3.915±1211±10治疗前两组各项目比较，P均0.05；*与门冬氨酸钾镁组相比较，P0.05。**与门冬氨酸钾镁组相比，P0.01。表2慢性肝炎肝功能疗效比较（X±S)组别TBALTAST(μmol/L)(IU/L)(IU/L)腺苷蛋氨酸(46例)治疗前263.2±150.6276±380262±194治疗2周160.9±112.6174±180181±178治疗4周75.5±68.976±8981±56每日降幅6.7±4.4**7.1±8.3*6.5±4.9*门冬氨酸钾镁(45例)治疗前271.4±161.5283±320256±176治疗2周225.2±156.1192±223186±149治疗4周178.0±146.5143±115129±110每日降幅3.3±33.95.1±6.44.5±2.4治疗前两组各项目比较，P均0.05；*与门冬氨酸钾镁组相比较，P0.05。**与门冬氨酸钾镁组相比，P0.01。表3黄疸型病毒性肝炎患者血清TB(μmol/L)变化组别例数治疗前治疗2周治疗4周(每日降幅)(每日降幅)瑞甘组36239.1±118.4166.9±115.8118.3±41.5(5.2±8.1)#(4.3±5.1)#思美泰组36243.2±126.6160.9±112.6123.5±46.9(5.9±8.8)#(4.3±5.6)#门冬组36231.4±131.5205.2±161.5172.0±106.5(1.9±10.2)(2.1±8.3)#与门冬氨酸钾镁组相比较，相差非常显著，P0.01。思美泰®序贯治疗各种急慢性肝病研究课题–一项大规模多中心双盲安慰剂对照的临床研究，评价静脉注射腺苷蛋氨酸的有效性和安全性治疗方案–阶段I：343例（256例为慢性肝病，87例为急性肝病），静注腺苷蛋氨酸800mg/天,2周或者安慰剂2周–阶段II:在第一阶段SAMe有效的病人中，68名进入口服治疗阶段，病人随机口服SAMe1600mg/天共8周或者口服安慰剂共8周。慢性肝病患者构成G.Manzilloetal,DrugInvestigation4.(Suppl.4):90-1001992病人构成SAMen=129安慰剂n=127肝硬化7754慢性肝炎3657原发性胆汁性肝硬化1616有瘙痒症状6342010203040506070腺苷蛋氨酸安慰剂µmol/L总胆红素051015202530腺苷蛋氨酸安慰剂µmol/L结合胆红素012345腺苷蛋氨酸安慰剂µmol/L碱性磷酸酶00.511.52腺苷蛋氨酸安慰剂µmol/L丙氨酰转氨酶0123456腺苷蛋氨酸安慰剂µmol/L天冬氨酰转氨酶01234567腺苷蛋氨酸安慰剂µmol/L－GT治疗前治疗后******组间差异P0.01静脉阶段对急性肝病结果分析：腺苷蛋氨酸比安慰剂明显有效降低胆汁郁积的生化指标********SAMe:n=51安慰剂:n=36G.Manzilloetal,DrugInvestigation4.(Suppl.4):90-100199201020304050腺苷蛋氨酸安慰剂µmol/L总胆红素05101520腺苷蛋氨酸安慰剂µmol/L结合胆红素00.20.40.60.811.21.4腺苷蛋氨酸安慰剂µmol/L丙氨酰转氨酶00.20.40.60.811.21.4腺苷蛋氨酸安慰剂µmol/L天冬氨酰转氨酶00.511.52腺苷蛋氨酸安慰剂µmol/L－GT治疗前治疗后********SAMe:n=129**静脉阶段对慢性肝病结果分析：腺苷蛋氨酸比安慰剂明显有效降低胆汁郁积的生化指标安慰剂:n=127*组间差异P0.01组间差异P0.05G.Manzilloetal,DrugInvestigation4.(Suppl.4):90-1001992口服阶段结果：进一步提高静脉疗效0102030405002100SAMe安慰剂012345021000510152002100STB(mol/LSCB(mol/LALP(katl/L口服腺苷蛋氨酸能保持并进一步提高静脉SAMe的疗效。长期口服治疗能适当地预防肝内胆汁郁积的复发G.Manzilloetal,DrugInvestigation4.(Suppl.4):90-1001992安全性评价－与安慰剂组相比没有差异P0.05G.Manzilloetal,DrugInvestigation4.(Suppl.4):90-1001992副作用思美泰（n=180）安慰剂（n=163）短暂失眠52恶心34出汗10浅表性静脉炎73皮疹01总数16（8.8%）10（6.1%）思美泰®：治疗肝硬化前和肝硬化肝内胆汁郁积的一线用药快速退黄、保肝降酶、双效合一天然活性物质，不增加肝脏负担，长期使用安全性高妊娠性肝内胆汁郁积的首选药物（SFDA批准）熊去氧胆酸的作用机制与内源性胆汁酸盐竞争肝细胞膜上的胆酸受体，使之对肝细胞的损害减少稳定肝细胞膜，改善肝细胞的胆红素排泌功能，防止胆酸引起肝细胞的溶解和凋亡等作用中和疏水性胆汁酸，防止其对肝细胞膜的破坏促进胆汁酸的代谢抗氧化、抗自由基作用降低胆管HLA-I类抗原的表达，抑制细胞毒T淋巴细胞对胆管的破坏有报道UCDA治疗多种黄疸有效对黄疸没有出现的早期（PBC）病人治疗效果尤佳剂量一般为每日13～15mg/kg熊去氧胆酸(UDCA)疗效去氢胆酸利胆醇(苯丙醇)利胆酚(柳胺酚)胆通(羟甲香豆素)胆维他加诺促进胆汁分泌药物具有抑制免疫、消炎、利胆作用常用剂量为强的松10～30mg/d,以后逐渐减量。或地塞米松5～10mg，加入葡萄糖液中静脉点滴，3-5天后递减免疫抑制、消炎利胆药物：皮质激素激素的适应证自身免疫性肝炎急性酒精中毒淤胆型肝炎急性重型肝炎使用激素的缺点促进病毒复制诱发出血诱发感染激素治疗无效的原因激素促进非结合胆红素的摄入，而不能促进胆红素的结合，大量的非结合胆红素进入肝细胞，则加重肝细胞的变性水肿乃至坏死激素可抑制微粒体呼吸链中的电子转移，使ATP合成减少，导致胆汁酸代谢、分泌和排泄障碍而加重淤胆激素影响肝脏单核/巨噬细胞系统功能，不能清除肠道的内毒素，内毒素增加后反而使胆汁排泌减少，胆汁流量减少，Na+，K+-ATPase活力下降而加重淤胆甲氨喋呤(MTX)：具有免疫抑制和消炎作用。对于自身免疫性疾病引起的环孢素(CSA)：可用于免疫反应引起的胆汁淤积性肝病免疫抑制、消炎利胆药物：其他对稳定肝细胞膜和溶酶体膜、改善肝脏代谢及促进肝功能恢复等都有重要作用改善肝脏微循环，增加肝脏血供抑制肝脏中枯否细胞生成TNFɑ和IL-1抑制肝纤维化的胶原基因表达改善微循环药物：PGE1继发症状的治疗瘙痒：抗组胺药苯海拉明和非那根缓解瘙痒作用可能与镇静有关可作为夜间瘙痒患者的辅助用药瘙痒：肝药酶诱导剂利福平：可在７天内使瘙痒缓解，6周内使50%患者的瘙痒消失-问题：尿色变红，可出现中毒性肾损害、肝毒性，偶有溶血发生苯巴比妥：可增加胆汁酸非依赖性胆汁流，诱导细胞色素P450，增加胆汁酸羟化，对瘙痒有改善作用瘙痒：鸦片受体拮抗剂内源性阿片物质与瘙痒的发病机制有关阿片受体拮抗剂如纳美芬、纳络酮和纳曲酮对缓解瘙痒和疲劳有效对胆汁淤积本身无作用瘙痒：5-羟色胺拮抗剂（5-HT）中枢5-HT可能参与诱发胆汁淤积瘙痒昂丹司琼为选择性5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼4－8mg静推，30－60分钟后瘙痒显著减轻，持续时间达2－6小时口服8mgTid，一周后起效瘙痒：肝移植手术经上述治疗无效的顽固性瘙痒患者，如因严重影响患者生活质量，可考虑进行肝移植手术骨质疏松症慢性胆汁淤积疾病可加重骨质疏松症需要激素治疗，从而导致骨质疏松症缓慢加重这些患者应从乳制品或钙剂中补充钙，1500mg/d，可同时补充维生素D400-1000IU/d每1-2年定期检查骨质密度和血清维生素D水平脂溶性维生素缺乏可因肠内胆汁酸减少而发生脂肪泻，导致脂溶性维生素吸收障碍应补充维生素A、D、E和K1继发症状的治疗只是使症状暂时得到缓解，且其疗效有限，应注意原发病的治疗结论发病机制：尚未完全阐明诊断：重点为病史、体检、实验室及超声检查，疑有胆管扩张者应作CT、M