药物缓控释新制剂药代动力学研究.

1钟大放中国科学院上海药物研究所2011-9-26，上海药物缓控释新制剂药代动力学研究2报告内容1临床药代动力学研究方案设计2研究内容3数理统计和结果分析3相关指导原则3国家药典委员会.药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则.中华人民共和国药典，2010年版，二部，附录195-199国家食品药品监督管理局，化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则，2005USFDA,CenterforDrugEvaluationandResearch.Guidanceforindustry:bioavailabilityandbioequivalencestudiesfororallyadministereddrugproducts：generalconsiderations.相关指导原则（续）4EuropeanMedicinesAgency.Guidelineontheinvestigationofbioequivalence.ww.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2010/01/WC500070039.pdf,2010TheEuropeanAgencyfortheEvaluationofMedicinalProducts,HumanMedicinesEvaluationUnit,CommitteeforProprietaryMedicinalProducts.Noteforguidanceonmodifiedreleaseoralandtransdermaldosageforms:SectionII(Pharmacokineticandclinicalevaluation).临床药代动力学研究方案设计第一部分6试验设计的一般原则6试验的数目和试验设计依赖于药物的物理化学特性、药动学性质和组成的比例，因此必须说明相应的理由。可能需要说明线性药动学、需要进行餐后和空腹状态试验、需要进行对映体选择性分析以及对额外剂量的豁免。设计试验的方式应该能够从其他影响因素中区分出制剂的影响。7标准设计7如果比较两种制剂，则推荐随机、双周期、双顺序的单剂量交叉试验。应通过洗净期来分开给药周期，洗净期应足以确保在所有受试者第二周期开始时药物浓度低于生物分析定量下限。通常为达到这一要求至少需要7个消除半衰期。8备选设计8在某些情况下，只要试验设计和统计分析足够完善，可以考虑备选的良好试验设计，例如对于半衰期非常长的物质采用平行试验，以及对药动学性质高度变异的药物采用多次给药试验。当由于耐受性原因不能在健康受试者进行单剂量试验，并且对患者不适于进行单剂量试验时，可以接受对患者进行多剂量试验。9参比药品9必须引用参比药品的资料，该药品已经在中国获得上市授权，具有全面的资料。申请者应该对参比药品的选择说明理由。对于仿制药品申请，受试药品通常与可从市场获得的参比药品相应的剂型比较。该药品已有多个上市剂型时，如果能在市场上获得，推荐使用该药品最初批准的剂型（它被用于临床药效学和安全性试验）作为参比药品。10缓控释制剂10开发缓控释剂型的理由是，药物/代谢物的药理学/毒理学响应与系统暴露之间存在相关性。在大多数情况下，缓控释制剂的目标是药物和/或代谢物达到与常释制剂相似的总暴露（AUC）。这并不必然意味着给予相同的标示剂量（缓控释制剂可能有不同的生物利用度）。11评价的原则11为了表征缓控释制剂的体内行为，通过生物利用度试验考察吸收的速度和程度，药物浓度的波动，药物制剂引起的药动学变异，剂量比例关系，影响缓控释药物制剂的因素以及释放特征的意外风险（例如剂量突释）。这些试验主要是测定活性物质和/或代谢物的浓度，在少数情况下，也可以同时进行一些急性药效作用的观察。参比制剂为已经上市的相同活性成份的常释制剂。上述研究既可以在健康志愿者，也可以在患者进行。在多次给药试验时，应证明已经达到稳态。12评价的参数12需要进行单次和多次给药的药动学试验，通过与常释制剂比较，来评价缓控释制剂药物吸收的速度与程度。药物波动研究，应在多次给药达稳态后进行。通过比较研究，来证实缓控释制剂具有符合要求的释放特性，通过与常释制剂比较，其“峰谷”浓度波动较低或与之相似，并具有相似的药物暴露量。在该研究中，主要观察的药动学参数为AUC,Cmax,Cmin，以及其他反映血药浓度波动的参数Cmax/Cmin等。13剂量与效应的一致性13当有多个规格时，应进行剂量效应一致性研究。应该根据药物的药动学特性，提供必要的数据。如果药物呈线性药动学特征，必需确定缓控释制剂的一个剂量水平在多次给药后的药物总暴露量与常释制剂近似。如果药物在治疗血浆浓度范围内呈非线性药动学特征，则有必要在多次给药条件，进行缓控释制剂和常释制剂最高剂量和最低剂量的比较。在所有情况下，缓控释释剂所有规格的剂量与效应一致性都应充分说明。14举例：司他夫定缓释片人体生物等效性试验14本试验分为单次给药的人体生物等效性试验和多次给药的人体生物等效性试验，采用双周期交叉试验设计，清洗期为一星期。单次给药：受试者单次空腹口服受试制剂50mg或参比制剂40mg，采集不同时间点血浆样本；多次给药：受试者空腹口服受试制剂每日一次，每次50mg或参比制剂每日2次，每次20mg，连续6天，于第6天采集不同时间点血浆样本。采用LC/MS/MS法测定健康男性受试者口服受试制剂和参比制剂后血浆中司他夫定的浓度。15举例：司他夫定缓释片人体生物等效性试验15受试者例数：20例受试制剂：司他夫定缓释片，规格：50mg/片，东北制药总厂，批号20060101。参比制剂：沙之(司他夫定胶囊)，规格：20mg/粒，东北制药总厂，批号20060102。评价指标：单次给药：Cmax,Tmax,t1/2,AUC0-t,AUC0-∞,MRT；多次给药：Cmax,Cmin,Cav,Tmax,AUCss,AUC0-∞,DF生命体征、体检、不良事件/反应、实验室检查结果等。16试验结果16图620名受试者单次口服司他夫定受试制剂和参比制剂后司他夫定的平均药时曲线020040060080006121824时间(h)浓度(ng/ml)受试制剂参比制剂17试验结果17图1220名受试者多次口服司他夫定受试制剂和参比制剂后司他夫定的平均药时曲线010020030040050060006121824时间（h）浓度（ng/ml）受试制剂参比制剂18试验结果1820名受试者单次口服受试制剂与参比制剂后药动学参数参数受试制剂参比制剂Cmax(ng/ml)256±69666±149Tmax(h)5.35±1.040.96±0.48AUC0-t(ng·h/ml)1903±3231810±338AUC0-∞(ng·h/ml)2011±3391830±343t1/2(h)5.17±2.781.76±0.29MRT(h)8.26±0.672.74±0.3619试验结果19表19*受试者单次口服受试制剂和参比制剂后司他夫定主要药动学参数双单侧t检验和(1-2a)置信区间法检验结果参数t1t2AUC0-t6.39*3.88*AUC0-∞8.78*3.38*Cmax-8.7919.01*t(1-0.05)(18)=1.734*P0.05表20*受试者单次口服司他夫定受试制剂和参比制剂后R组秩和T组秩和U值P值结论2106105.5600.000有差异*未经剂量校正司他夫定的Tmax非参数检验结果90%置信区间97.9%～113.9%103.6%～117.7%33.6%～42.8%表22*受试者多次口服受试制剂和参比制剂后司他夫定主要药动学参数双单侧t检验和(1-2a)置信区间法检验结果参数t1t2AUCss5.56*4.40*AUC0-∞5.09*4.76*Cmax-2.6710.47*t(1-0.05)(18)=1.734*P0.05表23*受试者多次口服司他夫定受试制剂和参比制剂后R组秩和T组秩和U值P值结论2106105.5960.000有差异*未经剂量校正司他夫定的Tmax非参数检验结果90%置信区间95.0%～110.9%93.1%～109.0%46.8%～64.3%20试验结论20缓释制剂的口服生物利用度低于普通制剂，约为80%，但如果按50:40调整口服剂量，则两者AUC符合生物等效性标准。受试制剂的Cmax低于参比制剂，Tmax慢于参比制剂。单次或多次给药后，受试制剂与参比制剂的AUC比值均大于80%，可判定受试制剂司他夫定缓释片具有明显的缓释特征，亦符合对缓释制剂吸收程度的要求。2121研究内容第二部分22一般要求22缓释、控释制剂的生物利用度与生物等效性试验应在单次给药与多次给药两种条件下进行。进行该类制剂生物等效性试验的前提是应进行至少3种溶出介质的两者体外溶出行为相似性比较。23单次给药双周期交叉试验23目的：在受试者空腹条件下，比较受试制剂与参比制剂的吸收速度和程度，确认受试缓释、控释制剂与参比制剂是否为生物等效，并具有缓释、控释特征。受试者要求与选择标准：同普通制剂参比制剂：一般应选用国内外上市的同类缓释、控释制剂主导产品。若系创新的缓控释制剂，则应选择国内外上市的同类普通制剂主导产品试验过程：同普通制剂单次给药24单次给药双周期交叉试验24提供数据列出各受试者的血药浓度-时间数据、血药浓度平均值与标准差，列表并作图计算各受试者药动学参数并给出平均值与标准差，包括Cmax,Tmax,AUC0-t,AUC0-,相对生物利用度F，平均滞留时间MRT等临床报告、副作用和不良反应与普通制剂要求相同25单次给药双周期交叉试验25生物等效性评价若受试缓控释制剂与参比缓控释制剂比较，AUC和Cmax符合生物等效性要求，Tmax统计上无显著性差异，则认为两种制剂生物等效若受试缓控释制剂与普通制剂比较，AUC符合生物等效性要求（同普通制剂生物等效性评价），则认为吸收程度生物等效；若Cmax明显降低，Tmax明显延长，则表明受试制剂有缓释特征26多次给药双周期交叉试验26目的：研究受试缓控释制剂与参比制剂多次给药达稳态的药物吸收速度与程度，以及稳态血药浓度的波动情况。受试者要求及选择标准：同单剂量项下要求，可继续用单剂量的受试者受试者至少为18~24例，必要时可以适当增加参比制剂同单次给药27多次给药双周期交叉试验27试验设计及过程采用随机交叉试验设计方法，多次服用受试制剂与参比制剂对于受试制剂，采用拟定的用药剂量和方案每日1次用药的制剂，受试者应在空腹10小时后，晨间服药，服药后继续禁食2~4小时每日2次的制剂，首剂应空腹10小时以后服药，服药后继续禁食2~4小时，第二次应在餐前或餐后2小时服药，服药后继续禁食2小时以普通制剂为参比制剂时，一般应与缓控释受试制剂每日总剂量相等28多次给药双周期交叉试验28取样点的设计连续服药时间至少经过7个消除半衰期后，连续测定3天的谷浓度（Cmin），以确定血药浓度是否达稳态取样点应安排在不同天的同一时间，一般为清晨，以抵消时辰的影响达稳态后，在最后一个剂量间隔内，参照单次给药采样时间点设计，保持足够采样点测定该间隔内稳态血药浓度-时间数据，计算药动学参数Cmax,Tmax,Cav,AUCss等29药动学数据处理29列出各受试者的血药浓度-时间数据、血药浓度平均值与标准差，列表并作图求出个受试者的药动学参数Cmax,Cmin,Tmax,Cav,AUCss,以及各参数的平均值和标准差Cmax和Tmax取实测值，Cmin按最后一剂量服药前与时间实测谷浓度的平均值计算，AUCss按梯形法计算稳态平均血药浓度Cav=AUCss/血药浓度的波动度DF=(Cmax–Cmi