药理学47恶性肿瘤的药物治疗.

1第四十七章抗恶性肿瘤药温州医学院陈冰冰2恶性肿瘤的化学治疗•恶性肿瘤的化学治疗(chemotherapyofmalignancy)：恶性肿瘤的药物治疗。•70年代后，手术治疗、放射治疗和化学治疗是恶性肿瘤的三大主要治疗手段。•近10年抗肿瘤药:细胞毒→→→多环节3恶性肿瘤化学治疗的水平1.可根治的恶性肿瘤[治愈率30%]妊娠滋养细胞肿瘤（绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎）[70-90%]急性白血病[40-50%]恶性淋巴瘤[30-70%]尤文肉瘤[50-70%]肾母细胞瘤[60-80%]皮肤癌[90%]睾丸精原细胞肿瘤[50-60%]2.可延长生存时间的恶性肿瘤[治愈率5%-30%]小细胞肺癌乳腺癌前列腺癌胃癌骨肉瘤4化学治疗的目的•全身治疗：对造血等系统的恶性肿瘤和发生转移的实体瘤有全身治疗的效果。•预防复发：可清除手术和放疗未能消灭的亚临床瘤细胞。•为其它肿瘤治疗方法创造条件：术前或放疗前的化疗，可使肿瘤缩小，缓解症状。5一、抗恶性肿瘤药的分类细胞毒非细胞毒细胞毒类抗恶性肿瘤药的分类:(一)根据药物化学结构和来源1.烷化剂氮芥类、乙烯亚胺类、亚硝脲类、甲烷磺酸酯类2.抗代谢物叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等。3.抗肿瘤抗生素蒽环类抗生素、丝裂霉素、博莱霉素类、放线菌素类4.抗肿瘤植物药长春碱、喜树碱、紫杉醇、三尖杉生物碱、鬼臼毒等5.杂类铂类配合物和酶6(二)根据抗肿瘤作用的生化机制•一）影响核酸生物合成的药物•二）直接破坏DNA并阻止其复制的药物•三）干扰转录过程，阻止RNA合成的药物•四）影响蛋白质合成的药物7核酸生物合成中的几个概念核酸：DNA和RNA，基本结构单位是核苷酸。核苷酸：是核酸的合成原料,由核糖+磷酸+碱基构成。种类：腺嘌呤核苷酸、鸟嘌呤核苷酸胞嘧啶核苷酸、胸腺嘧啶核苷酸、尿嘧啶核苷酸过程：前体物质嘌呤或嘧啶核苷酸核酸酶酶8影响核酸生物合成药物的作用机制•这类药物化学结构与核酸合成代谢中的必须物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，可特异性拮抗这些代谢物，从而干扰核酸的生物合成，阻止瘤细胞分裂繁殖。故也称抗代谢药。•拮抗的方式：1.竞争相同的酶系统2.伪代谢物参与生化反应9影响核酸生物合成的药物的分类•1.阻止嘧啶类核苷酸形成：5-氟尿嘧啶•2.阻止嘌呤类核苷酸形成：6-巯基嘌呤•3.抑制二氢叶酸酶：甲氨蝶呤•4.抑制DNA多聚酶：阿糖胞苷•5.抑制核苷酸还原酶：羟基脲10直接破坏DNA并阻止其复制的药物机制：各种方式直接作用于DNA破坏DNA结构DNA断裂肿瘤细胞死亡分类：一）烷化剂：氮芥、环磷酰胺、白消胺等二）抗生素类：丝裂霉素C、博来酶素等三）铂类：顺铂、卡铂等11干扰转录过程阻止RNA合成的药物•机制：嵌入DNA中依赖DNA的RNA多聚酶RNA合成蛋白质合成肿瘤细胞增殖•代表药：多种抗癌抗生素，如放线菌素D、柔红霉素、阿霉素等[—][—][—][—]12影响蛋白质合成的药物机制与代表药•影响核蛋白体的功能阻止蛋白质合成代表药：三尖杉酯碱•通过影响氨基酸的供应阻止蛋白质合成代表药：L-门冬酰胺酶•影响微管蛋白，阻止微管和纺锤丝形成代表药：长春碱、长春新碱、鬼臼毒素13抗恶性肿瘤药作用部位嘧啶等小分子前驱物DNARNA蛋白质DNA:DNA有丝分裂①②③④①影响核酸合成的药物②阻止复制破坏DNA的药物③阻止RNA合成的药物④影响蛋白质合成的药物14抗恶性肿瘤药对细胞增殖动力学的影响15细胞增殖周期cellcycle•定义：亲代细胞分裂结束到子细胞分裂结束之间的时期。•分为四期G1期（DNA合成前期）S期（DNA合成期）G2期（DNA合成后期）M期（有丝分裂期）16增殖细胞群静止细胞群G0无增殖能力细胞群R点17肿瘤组织组成•增殖细胞群：能不断通过G1期的R点，能不断的按指数分裂。•静止细胞群（G0期细胞）：暂不增殖，具备通过R点进入增殖周期的能力。对药物敏感性低，是癌症复发的根源。•无增殖能力细胞群：不具备通过R点继续增殖的能力，最终衰老死亡。此类细胞在恶性肿瘤组织所占比例小，在化疗中无意义。18几个重要的概念生长比率GrowthFraction,GF周期性非特异性药cellcyclenon-specificdrugs周期性特异性药cellcyclespecificdrugs19生长比率GrowthFraction,GF•定义肿瘤增殖细胞群在肿瘤全部细胞群的比例•意义增长迅速的肿瘤，GF值大，化疗效果好增长缓慢的肿瘤，GF值小，化疗效果差肿瘤早期GF值大20周期非特异性药cellcyclenon-specificdrugs1.定义：能杀灭增殖细胞群各期和G0期细胞的药2.作用特点：剂量依赖性。3.给药方式：宜大剂量间歇给药。4.包括：直接破坏DNA，阻止其复制的药阻止RNA合成的药阻止蛋白质翻译的药21周期特异性药cellcyclespecificdrugs1.定义：主要杀灭增殖周期中的某一期的细胞，对G0期细胞不敏感2.作用特点：给药时机依赖性3.给药方式：小剂量持续给药4.选择性作用于S期药：抗代谢药选择性作用于M期药：影响微管蛋白合成的药22第二节细胞毒类抗肿瘤药物一、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药Antimetalotites）化构似正常机体代谢物与代谢物竞争而发挥特异性对抗作用，干扰核酸合成，阻止肿瘤细胞的分裂繁殖共性：–干扰DNA合成，主要作用于S期，属周期特异性药物。–也能抑制RNA合成，从而抑制蛋白质合成，使进入S期细胞减少，降低肿瘤细胞对抗代谢药的敏感性，称之为自限作用。–瘤细胞可改变代谢途径，对抗代谢药产生耐药性。–选择性不高，多数能引起造血系统抑制、胃肠道黏膜损害、肝损害等。23二氢叶酸还原酶抑制药•用途：儿童急性白血病、绒毛膜上皮癌、牛皮癣•不良反应：骨髓抑制、胃肠道反应救援疗法：有人主张对某些肿瘤在肿瘤区动脉给予MTX，然后im四氢叶酸，以保护骨髓正常细胞，减少不良反应，称为救援疗法。甲氨喋呤methotrexate,MTX24氟脲嘧啶（fluorouracil,5-FU）抗嘧啶药，在体内转化为5-氟脲嘧啶脱氧核苷酸，抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸（dUMP）转变为脱氧胸苷酸（dTMP），从而影响DNA的合成；以5-FUR形式掺入RNA干扰蛋白质合成。抗癌谱广，对多种肿瘤有效：消化道癌症和乳腺癌（疗效较好）；卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌（有一定疗效）。消化道反应、骨髓抑制、神经系统毒性（急性小脑综合症）。25–嘌呤拮抗剂，干扰嘌呤合成。也可以转变为巯基鸟嘌呤核苷酸掺入RNA和DNA中，影响其生理功能。–起效慢，主用于急淋的维持治疗（疗效较好），大剂量对绒癌亦有较好疗效（有一定疗效）。–骨髓抑制和消化道粘膜损害，长期大量可引起肝肾功能损害，少数病人可出现黄疸。可致死胎、畸胎。6-巯基嘌呤（mercaptopurine,6-MP）26–抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成。–慢粒显著疗效（首选药物）。–对G1/S边界细胞有延缓作用，使肿瘤细胞集中于G1期，故可用做同步化药物，增加化疗或放疗的敏感性。–骨髓抑制，轻度消化道反应，致畸。羟基脲（Hydroxyurea,HU）27抗嘧啶药，经脱氧胞苷激酶转化为二磷酸胞苷／三磷酸胞苷，抑制DNA多聚酶；或掺入DNA中干扰DNA复制，导致细胞死亡。用于急性粒细胞白血病（缓解急性粒细胞性白血病单独应用最有效药物）单核细胞白血病。严重的骨髓反应和胃肠反应。阿糖胞苷（Cytarabine,Ara-c）28二、影响DNA结构与功能的药物（一）烷化剂（alkylatingagents）定义：分子中具有活泼的烷化基团，能与细胞中的功能基团如DNA碱基或蛋白质分子中的氨基、巯基、羟基等起作用，以其本身的烷基取代这些基团的氢原子而起烷化作用。特点：周期非特异性药物作用机制29最早用于恶性肿瘤治疗的药物高效速效；骨髓抑制明显。为烷化剂类抗恶性肿瘤药物，主要用于霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤，尤其适用于纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤病人氮芥（chlormethine，HN2）30体外无药理活性，进入体内氧化为醛磷酰胺，由后者分解出的磷酰胺氮芥与DNA发生烷化而发挥抗肿瘤作用。对多种肿瘤有效。恶性淋巴瘤（疗效显著）；多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、乳癌（有效）常见出血性膀胱炎（巯乙磺酸钠可预防发生）、骨髓抑制、脱发、消化道等不良反应环磷酰胺Cyclophosphamide,CTX31•选择性高•抗癌谱广•主要用于乳腺癌、巢癌、肝癌、恶性黑色素瘤和膀胱瘤•主要不良反应为骨髓抑制。噻替哌Thio-TEPA32•主要用于慢性粒细胞性白血病•对急性白血病无效•对其他肿瘤作用不明显•对骨髓有抑制作用马利兰（白消安）（Myleran,buzulfan）33具有广谱抗瘤作用，对乏氧肿瘤细胞有效。对非精原细胞性睾丸肿瘤最有效,对睾丸肿瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌等实体瘤有效。肾毒性为剂量限制性毒性。耳毒性，恶心呕吐。顺铂（cisplatin）（二）铂类配合物第二代：卡铂34争光霉素平阳霉素与铜或铁离子络合，使DNA单链断裂，阻止DNA复制，干扰细胞繁殖主要用于鳞状上皮癌,可用于淋巴瘤的联合治疗可引起肺纤维化或间质性肺炎等肺毒性,骨髓抑制不明显博莱霉素（bleomycin，BLM）（三）抗癌抗生素类35依托泊苷（etoposide）替尼泊苷（teniposide）通过抑制DNA拓扑异构酶Ⅱ活性，干扰DNA结构和功能。对肺癌和睾丸肿瘤有良好效果鬼臼毒素衍生物36三、嵌入DNA干扰转录RNA的药物细胞周期非特异性药阻止RNA转录和DNA合成及复制S期对其更明显抗瘤谱广，疗效高。主要用于对常用抗恶性肿瘤药耐药的急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病，以及恶性淋巴瘤、乳腺癌、消化道癌症等最严重的不良反应为心脏毒性和骨髓抑制。多柔比星（adriamycin，ADM）37四、干扰蛋白质合成和功能的药物（一）微管蛋白活性抑制药通过抑制微管聚合和纺锤丝的形成，中止细胞有丝分裂。主要作用于M期，属细胞周期特异性药物。前者主要用于急性白血病、恶性淋巴瘤、绒毛膜上皮癌，后者对儿童急性淋巴细胞白血病疗效好。毒性反应有神经毒性和骨髓抑制(VCR少)等长春碱长春新碱（vinblastine，VLB）（vincristine，VCR）38紫杉醇（paclitaxel）和紫杉特尔（taxotere）它们能促进微管聚合并抑制其解聚，使纺锤体失去正常功能，细胞有丝分裂停止对卵巢癌和乳腺癌有独特的疗效，对肺癌、食管癌、大肠癌等也有效紫杉醇类是由短叶紫杉或我国红豆杉的树皮中提取的有效成分39（二）干扰核蛋白体功能药物三尖杉酯碱（harringtonine）高三尖杉酯碱（homoharringtonine）通过分解核蛋白体，干扰核蛋白体功能发挥作用对S期细胞作用明显，属细胞周期非特异性药物。对急性粒细胞白血病疗效较好。三尖杉生物碱类40（三）影响氨基酸供应的药物通过水解血清中的门冬酰胺，使肿瘤细胞缺乏这一重要氨基酸的供应而阻止其生长，抑制蛋白质合成。主要用于急淋常见不良反应为胃肠道反应,骨髓抑制不明显L-门冬酰胺酶（L-asparaginase）41第三节细胞毒类抗肿瘤药的存在问题和应用原则一、毒性1.近期毒性:①共有毒性:骨髓抑制、胃肠道反应、脱发③特有毒性:心、肾、肝、呼吸、神经等2.远期毒性:第二原发肿瘤、不育、畸胎42二、耐药性（一）耐药性产生的原因遗传学基础：瘤细胞在增殖中有较固定的突变率致耐药瘤株的出现分裂次数愈多(即瘤愈大)，耐药瘤株出现的机会愈大生化机制：肿瘤细胞内活性药物减少(摄取减少、活化降低、灭活增加和外排增加)药物作用的受体或靶酶的改变利用更多的替代代谢途径肿瘤细胞的DNA修复增加43（二）类型：天然耐药性(naturalresistance)获得性耐药性(acquiredresistance)多药耐药性(multidrugresistance，MDR)对多种结构不同、作用机制各异的