药理学成瘾症研究

药理学翻译039012113中医七121马静成瘾性疾病CharlesP.O’Brien与其它精神疾病相比，对成瘾性疾病的转化研究具有几项内在的优势。首先，我们了解到这一疾病的起因是某种特定的药物，同时，在绝大多数情况下，我们知道它所涉及的特定受体。其次，我们能够识别大脑内被这种药物激活的环路。了解这种药物最初在何处发挥作用有所裨益，尽管它不一定会表明涉及到失控倾向这种重要临床症状和无论患者有多渴望想要戒除，但仍然不免有复发的持续趋势的环路。第三，也许最为重要的一点是，我们观察到给药后的动物模型具有表面效度；即动物的行为与人类给药后行为具有相似性。这些模型之所以同样具有预测有效性，是因为当我们将在动物身上抑制该药物吸收的其他药物试用于人类受试者时，它们也倾向于表现出类似的效果。因此，如果我们采用给药后复发或修复的动物模型，便能识别出有关复发的神经环路（O’Brian和Gardner2005）。成瘾性的根本依据在于了解究竟哪些大脑部分受到神经可塑性的介导。AbrahamWikler凭借着对LexingtonKentucky监狱医院吸毒者的临床观察培养出了动物模型，成为首个发现这一问题的人。Wikler通过实验表明大鼠的戒断症状实受到环境因素的影响(Wikler和Pescor1975)。随后，在猴子身上进行了条件性戒断实验，后续则着重研究于能够强化刺激操作行为或自主行为的药物(Goldberg和Schuster1970)。当在人类实验室中创造出可以进行阿片类药物戒断症状的实验条件时，这些发现很快便转化成了人类的成瘾性的研究。当阿片类戒断药和新型的刺激剂，薄荷的气味混合后将会产生阿片类症状和体征，这个现象证明了这些研究结果。海洛因成瘾的戒断症状包括心跳过速，体表温度下降，恶心，呕吐，而且在某种学科形态上，会导致瞳孔直径的改变（O’Brien等1977）。向成瘾症患者展示与药物相关的图片或视频也会引起病人主观方面的感受比如心理渴求和欣快感从而产生服药的欲望（O’Brien等1976）。Weiss等人在1992年在动物模型上发现大脑会对与药物相关的服药提示做出条件反射，就是释放多巴胺。随后，当脑成像技术发展起来的时候，Childress等人在1999年作出的研究中发现对可卡因，烟碱，阿片类药物，酒精和大麻上瘾的患者会产生如上所述的大脑条件反射。而这种条件反射在大部分实验中通过正电子发射型计算机断层扫描（PET）（O15-标记水）或者功能核磁共振测量（FMRI）的方法发现与局部脑血流的改变有关。与药物相关的暗示对人类大脑相应区域的激活与动物边缘组织由于滥用药物被激活的原理是一样的。在人类受试者上的研究也表明与药物相关的信息通过习得反应激活的大脑环路与先前被证实由一种特定的药理机制所激活的大脑环路相同。当给予那些戒除药物至少达到30天的成瘾患者和首选药物相关的刺激时，条件活化是被证实存在的，除此之外，他们的脑奖赏系统也属于活化状态。这项清晰明了的研究发现具有重要的临床意义。医保制度通常涵盖着脱毒治疗和药物在体内的清除过程。基于动物模型上的条件研究表明习得反应在药物从体内清除后还会存留很长时间，因此，防止成瘾症复发的治疗必须持续好几个月或好几年。采用动物微透析的研究显示出当向一个无可卡因成瘾的人进行与可卡因相关的提示时，在PET扫描中发现条件多巴胺释放被复制。在此实验中，我们通过观测在纹状体中的多巴胺D2受体和C11雷率必利的结合获取了多巴胺释放的间接证据。这种结合属于竞争性抑制，通过假定内源性多巴胺释放来回应可卡因暗示（Volkow等2006）。至今为止，从动物模型到人类研究，不管是电路的转移还是神经递质的研究结果都非常的出色。药物自身给药（静脉注射或者口服）的动物模型对于测定哪种人类服用超标的药物具有重要作用。动物自身给药容易的药物很有可能被人类所滥用。最常用的实验动物是大鼠和猴子。近交系小鼠通常被用于寻找那些能影响服药后特定行为的基因。由于它们形态较小，持续自我给药对于慢性静脉功能不全的小鼠来说很困难但是得到了很重要的遗传学研究成果（Rocha等1998）。出版物指出动物动物模型不管怎样常常未能测量出脆弱度因素，因而这个问题在人类吸毒者中更为突出。大部分尝试滥用如酒精，烟碱，海洛因，可卡因一类药物的人持续下去的话就会上瘾。一些人对成瘾的加重更容易受影响而另一些人则很有抵抗力。但是，大部分用动物模型做出的研究都存在一个隐含假设，那就是假定所有的受试者都在相同的条件下同等地服用药物。刚开始对动物给药是有诀窍的，比如进行脱水或者在溶解了药物的水中增加甜味剂。在静脉注射给药的研究中，在控制静脉注射的杠杆上混入极少量的食物对于激发大鼠开始抵抗障碍压力这一过程是非常必要的。一旦开始实施，高强度的自我奖赏给药就会继续，但并不是所有的动物在不同程度上都能表现出和人类成瘾症患者相似的连续性(Deroche-Gamonet等2004；Vanderschuren和Everitt2004)。一些研究结果表明，培养自身给药过程的速度受到个体差异的影响，在一些个体变异的动物中这个结论已经得到证实。个体差异对于成瘾行为发展的易受性在人类受试者上并未得到同等的重视。在将动物模型转化到临床用途还存在另一个问题，那就是着重于药物的即时效应而不是反复给药后大脑产生的变化和药物在体内代谢完全后产生复发的倾向。这种倾向并不意味着是即时效应间接地导致的大脑改变（例如产生适应性或者耐受性）是不重要的。然而，由于对此现象认识不足，认定“这种适应性变化产生正常并不意味着成瘾的存在”就是事实。这种状况就好比是在路灯下找寻丢失的钥匙，相对而言，研究大脑耐受性的潜在改变要比研究有慢性，复发性，强迫性服药症的个体脑基质要容易的多得多。在过去15年中，由于临床医生的反馈和争议，动物模型已经改善了很多。出版的报告数量已经远远超过了关于吸毒和神经学改变的报告数量，可能仅次于研究在戒除吸毒一段时间后复吸的报告数目。其中一个有趣的实验是Shaham和她的同事发现在戒除可卡因的初期和复发阶段的较长一段时间内会导致更强恢复的觅药行为。他们发现随着时间的推移该过程复发的潜力会增加而且与脑源性神经营养因子的变化有密切关系。动物模型的有效性从动物模型中动物服药后产生的行为信息里，我们了解到几乎所有人类服用的药物都是过剩的并且这些药物对所谓的“脑奖赏系统”有直接的激活作用。在解剖学上，这个系统也被称作边缘系统，是由哺乳动物中枢神经系统中古皮层和旧皮层演化时最早出现大脑环路的一部分。这个组织结构包含中脑腹侧被盖区（VTA），投射区伏隔核（NAC），杏仁核，脑岛，额叶，弓状核，终纹床核等其他主要的神经基础，在奖励行为中扮演着重要的角色。当动物准备做刺激电极位置时，就会激活这些环路，这些环路将会电激活它们（杠杆原理）忽略自然奖赏比如食物和性（Olds1976）。通过观察这些动物的行为，我们了解到这些环路的激活是非常具有奖赏性的。用微渗析技术可以测出在自由行为动物的细胞外液中，多巴胺是一个重要的神经递质。人类滥用一些重要的药物例如可卡因，脱氧麻黄碱，烟碱，阿片类，酒精和大麻会导致在神经链调整术和扁桃体中的多巴胺可靠的增长。因此存在充分证据证明能够激活奖赏系统的药物是动物是可以自我给药的并且是很可能被人类滥用的。这个推论是非常可靠的，所以动物模型现在多被用来测定药物投放市场之前滥用的倾向。甚至在药物被批准投放市场之前，了解滥用的可能性和限制处方的必要性也是很重要的。在还没有对药物上市前进行详细地滥用倾向测定的年代，有的药物管制的比较宽松，很容易被批准上市，这种状况直到临床经验证明这些药物具有滥用的潜在性才结束。从动物模型身上获取滥用倾向的数据要比药物的改良过程早的多。从动物模型上反应的数据会影响美国药物实施管理局对限制性药物需求调度的决定要先于普遍在医师指导下使用新药。在关于成瘾症领域上转化研究的优势这其实就是一个实例。成瘾症药物协助治疗策略吸毒者的治疗通常会从戒毒开始。戒毒是指药物通过肝脏代谢或肾脏排泄的方法从体内清除的过程。当药物浓度下降，受体未能结合药物时会产生戒断症状，此时可给予患者药物治疗。戒断的症状和体征通常和急性药物反应产生的症状相反，显现出一种类似弹回的效应。举个例子来说，阿片类药物会直接抑制肠道收缩，通常会产生便秘的症状；戒除阿片类药物时，肠道会变得非常活跃，引起腹泻的症状。在动物模型中，戒断症状和人类患者是相似的。戒断的治疗可以通过患者对药物产生依赖性的同等药量进行给药，然后逐天减少药物用量来完成。大部分临床医生都会将病人滥用的药物替换成一种长效药物等同于逐步减少依赖性药物药量的效果，但是却给病人造成更少的不适感。因此，在治疗短效巴比妥类药物依赖性时，临床医生可能会用长效巴比妥类来阻止或减少戒断症状。动物模型可以用来测定不同药物对滥用药物的药理作用类别戒断的有效性。动物模型当前的一项重要用途是寻找更好的药物来治疗酒精戒断症。酒精戒断症是临床上很重要甚至危及生命的症候，而一些对此的新型治疗方案就是从动物模型上得出的。此外，对酒精戒断敏感性的临床证据显示出反复发作的戒断可能会产生逐步加重的症状。这个现象在人类身上是不能进行实验的，但如果采用鼠类模型进行酒精戒断实验，那一定是个富有成效的研究项目（Becker和Lopez2004）。交叉耐受性的治疗策略通常随着时间的推移，每次给药，机体会产生耐受性，药效会降低，所以需要重复给药。对于许多滥用药来说耐受性发展的很快以至于成瘾症患者每天需要很高的药物剂量，对一个缺乏耐受性的人来说这是致命的。交叉耐受性是指机体对一种药物的耐受性会引起对同一类中所有药物的耐受性。VincentDole和他的同事在上世纪60年代早期在海洛因成瘾的研究中第一次采用交叉耐受性作为保持策略的治疗。Dole在寻找减少海洛因成瘾症状的药物中，测试了几种阿片类药物。他发现一种人工合成的阿片类药物美沙酮可以减少患者对海洛因的渴求和戒断症状并且能让成瘾患者在社会中像正常人一样活动（Dole和Nyswander1965）。这种治疗方案以药理作用的基本概念为基础，在投放于临床之前先进行人类实验室发展。之前的海洛因成瘾者当口服每日等水平的美沙酮时，可以在几年内行动正常。如果病人注射了海洛因，由于在美沙酮和海洛因之间的交叉耐受性存在，阻断药物渴求和戒断的效果就会降低。维持服用适当剂量美沙酮的病人很少能获得立竿见影的效果，需要大剂量的海洛因来体会到欣快感（Dole等1966）。美沙酮维持治疗的研制成功充当了其他阿片类药物维持治疗比如丁丙诺啡的模型。丁丙诺啡是部分激动剂，而不是一个像美沙酮一样的完全激动剂，但是它却拥有许多相似的益处（Comer等2001）。尼古丁成瘾症维持治疗紧接在阿片成瘾的维持治疗后采用尼古丁口香糖，贴剂或鼻喷雾的治疗手段。其发生机制和美沙酮的发生机制是类似的。医用的尼古丁可以减轻戒断症状和降低对香烟的渴求（Jorenby等1999）。迄今，对于酒精或兴奋剂成瘾的维持疗法都没有成功。阻断药效的受体拮抗剂研究人员已经在重要药物（比如阿片类药物）的作用机制上研究了几十年。这项研究在一定程度上是由于寻找一种能减轻疼痛而无成瘾潜在可能性的药物所推动的。就阿片类受体而言，一些分子对受体具有很强的亲和力，但不会产生导致典型阿片作用的事件链。受体拮抗的概念由体内外动物模型的组合诞生而来。一些第一代拮抗剂比如烯丙吗啡就是作为解毒剂逆转阿片类药物过量的影响，而不是纯粹的拮抗剂。也就是说，它们有一些阿片样作用。随后的研究导致纯拮抗剂如纳洛酮和纳曲酮的合成（Martin等1973）。阿片受体家族通过从体外和体内模型的转化来鉴定，与人版本的这些受体的最终被克隆（Pert和Snyder1973；Simon等1973；Terenius1973）。天然配体对这些受体的鉴定也是再一次在体内和体外模型中使用（Hughes等1975）。上世纪七十年代是生物史上一个非凡的十年因为发现了内源性阿片样系统而且所谓的“内生吗啡”或内啡肽被创造出来。随后，Devane等人在1992年发现了内源性大麻素症状。人们希望这些发现能