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RA达标治疗策略及益赛普在其中的作用目录•什么是达标治疗策略？•达标治疗中的药物选择•TNF拮抗剂在达标治疗中的作用•达标之后益赛普能够停药吗？医学界的“达标风”糖尿病高血压高血脂专家评价:糖尿病的达标治疗李光伟主任(中日友好医院)——•糖尿病学界最流行的口号是“指南”•最响亮的语言是“达标”•“达标”最有力的措施就是强化治疗•强化治疗已经深入人心,它已经为中国糖尿病治疗的进步起到非常重要的推动作用李光伟.糖尿病治疗焦点漫话-胰岛素强化治疗的“软着陆”.中老年保健(电子版).qkzz/magazine/1002-7157/2019/11/2944630.htmTICORA试验(TightControlofRheumatoidArthritis)积极治疗组：•每月评估疾病活动并测算DAS•启动研究3月后,如果每月病情评估时DAS2.4,则进行如下结构式治疗方案转换和/或药物逐步加量SSZ→MTX+SSZ+HCQ→↑MTX(上限为25mg/周)→↑SSZ(最高达5g/天)→加用口服强的松7.5mg/天→MTX+CSA→来氟米特常规治疗组•每3个月随访一次(不测算DAS)•治疗方法由责任医师决定(诸如DMARD、激素等)•单盲、随机对照试验•111名病程5年的患者，疾病活动度(DAS44)2.4GrigorC,etal.Lancet.2019;364:263-9.TICORA:达标治疗的疗效显著6418169171650102030405060708090100ACR20ACR70DAS缓解患者百分比8.54.5-10123456789TSS自基线变化值GrigorC,etal.Lancet.2019;364:263-9.■常规组■强化组■常规组■强化组临床疗效放射学进展BakkerMF.AnnRheumDis.2019,66:56-60RA达标治疗的代表性研究TICORA研究CAMERA研究BeSt研究EULAR新版RA治疗建议达标治疗(Treat-to-target)•治疗应以每位患者尽快达到缓解或低活动度为目标•只要未达目标就应经常*且严格地监控病情并据此调整治疗*每1～3月进行1次有待解决的问题:统一缓解目标ACR和FDA定义的缓解标准美国FDA指南中的定义[2]缓解：ACR缓解标准+放射学停滞,并且在不用药之下连续维持≥6个月完全临床缓解：ACR缓解标准+放射学停滞,并且在用药之下维持≥6个月美国ACR也在2019年RA治疗指南中指出，RA治疗的最终目标应是诱导RA完全缓解[3]1.PinalsRS,etal.ArthritisRheum.1981;24:1308-15.3.ArthritisRheum2019;46:328.2.FDA.February2019.fda.gov/cber/gdlns/rheumcln.htm.访问日期:2019-04-09美国风湿病学会(ACR)制订的的临床缓解标准（1981年）[1]1.无疲劳感2.无关节痛3.无关节压痛或关节活动痛4.无关节肿胀或腱鞘肿胀5.晨僵≤15分钟6.血沉正常(魏氏法,女性30mm/h,男性20mm/h)需满足6项中的5项,并连续维持2个月改良ACR标准：省略了以上第1项；5项中需满足4项《ACR2019RA治疗指南》建议:采用多种病情活动度评估方法疾病活动度的分度指标评分范围低中高28关节的疾病活动度评分(DAS28)0-9.43.2≥3.2且≤5.15.1简化的疾病活动度指标(SDAI)0.1-86.0≤1111且≤2626临床疾病活动度指标(CDAI)0-76≤1010且≤2222RA疾病活动度指标(RADAI)0-102.2＞2.2且≤4.94.9患者活动评分(PAS或PASII)0-101.9＞1.9且≤5.35.3常规患者评估指标数据(RAPID)0－306＞6且≤1212疾病活动水平:DAS44和DAS28的比较缓解低度活动中度活动高度活动DAS282.6≥2.6且≤3.23.2且≤5.15.1DAS441.6≥1.6且≤2.42.4且≤3.73.7AletahaD,etal.ClinExpRheumatol.2019;23:S100-8.CushJJ.ACR2019.Abstract1854.DAS441.6或DAS282.6并不代表完全没有疾病活动(VLDA)亚临床炎症与“影像学缓解”•107例经DMARD治疗、由医生判断为缓解的RA患者[1]•其中符合ACR缓解标准的为55%,符合DAS28缓解的为57%[1]•基线时MRI和超声均证实绝大多数临床缓解患者仍有滑膜炎[1]•随访一年后，该人群中共有29%患者出现X线进展[2]•基线时超声和MRI滑膜炎检测(+)与随访1年时放射学进展显著相关[2]•强力多普勒(PD)基线(+)者发生放射学进展的风险是(-)者的7倍[2]•基线局部炎症症状与放射学进展无相关[2]9646734304080120影像学进展患者%滑膜炎骨髓水肿滑膜增厚血流增加1517141618ACR缓解DAS缓解放射学进展患者%MRI超声基线时,临床缓解患者影像学未缓解[1]随访1年,临床缓解患者的放射学进展[2]1.BrownAK,etal.ArthritisRheum.2019.54:3761-73.2.IkedaK,etal.ACR.2019.Abstract:OP0137.其它有待解决的问题1.用药维持还是不用药维持的缓解：用药缓解？无药缓解？2.是否需要限定缓解必须维持多长时间？达标控制：目前为何用DAS评分系统DAS系统的核心指标是反映炎症的指标DAS系统有很强的实用性和可操作性—大多数早期RA在6-12个月可以达到DAS临床缓解早期RA的炎症与骨破坏密切相关疾病低活动度的患者较少有放射学进展Smolen,etal.AnnRheumDis2019(inpress)第54周SHARP总评分变化均值01234567第54周,MTX治疗组的疾病活动度(SDAI评分)临床缓解低度活动中度活动高度活动目录•什么是达标治疗策略？•达标治疗中的药物选择•TNF拮抗剂在达标治疗中的作用•达标之后益赛普能够停药吗？达标控制：药物选择传统DMARDs生物制剂(包括TNF拮抗剂等)皮质激素EULAR新版RA指南:传统DMARDs[1]初治患者的首个治疗方案应包括MTX之前未用过DMARD的患者,宜单用一种DMARD而非联合MTX有禁忌或不能耐受者可选择:SSZ、LEF、注射金等难治性RA并对生物制剂有禁忌者可选择上述DMARDs联合或单用下述药物治疗:依木兰、环孢素A、CTX等1.EULAR新版RA治疗指南(Inpress)药物选择：皮质激素EULAR新版治疗指南:在起始治疗中激素可联合传统DMARD大剂量(40-60mg/天):可作为诱导缓解激素10mg/日:应避免长期使用小剂量(5mg/日):长期维持有争议。防治骨质疏松、高血压、糖尿病等EULAR新版RA治疗指南(Inpress)PincusT,etal.AnnInternMed2019;136(1):76–8.BoersM,etal.Lancet2019;350:309–18.ACR2019和EULAR新版治疗指南关于TNF拮抗剂的建议应加用TNF拮抗剂的情况：•中重度活动性RA•首个DMARD治疗方案未达标•MTX联合和/或续以其它传统DMARDs疗效不佳•有不良预后因素的起始治疗应加入TNF拮抗剂•RF/抗CCP抗体(+)•病程早期即有骨侵蚀•快速进展型疾病•高活动病情目录•什么是达标治疗策略？•达标治疗中的药物选择•TNF拮抗剂在达标治疗中的作用•达标之后益赛普能够停药吗？传统DMARDs强化治疗的不足—未能有效阻断RA骨侵蚀TEMPO研究TICORA研究GrigorC,etal.Lancet.2019;364:263-9.KlareskogL,etal.EULAR2019.Abstract:OP0005.vanderHeijdeD,etal.EULAR2019.Abstract:SAT0194.vanderBiljAE,etal.EULAR2019.Abstract:OP01800.5.951.618.54.5-0.14-113579评分自基线变化值MTX依那西普联合治疗常规组加强组TSSCOMET试验：“依那西普+MTX”第1年临床缓解率为50%*:P=0·002;†:P0·0001疗程(周)获得DAS28缓解的患者百分比EmeryP,etal.ACR2019.PresentNo:1208.50%28%COMET试验：“依那西普+MTX”放射学缓解率高于单用MTX80%75%59%54%0%20%40%60%80%100%mTSS≤0.5mTSS≤0放射学无进展比例■依那西普+MTX(n=246)■MTX(n=230)n=196n=135n=184n=12552周时，联合组和MTX单药组改良TSS自基线变化值分别为0.27和2.44(p0.001)†††:P0.0001EmeryP,etal.ACR2019.PresentNo:1208.TEMPO试验的3年数据：依那西普+MTX的缓解机会是单药组的2.5倍月†‡†‡†‡†‡†‡†‡†‡†‡†‡†‡†‡0.00.51.01.52.02.53.03.569121518212427303336DAS均值A月†‡†‡†‡†‡†‡†‡†‡†‡†‡†‡†‡0.00.51.01.52.02.53.03.569121518212427303336DAS均值A月†‡†‡†‡†‡†‡†‡†‡†‡†‡†‡†‡**缓解达标率（%）010203040506070809010069121518212427303336C月†‡†‡†‡†‡†‡†‡†‡†‡†‡†‡†‡**缓解达标率（%）010203040506070809010069121518212427303336CLOCF法分析三年间DAS评分LOCF法分析三年间DAS缓解vanderHeijdeD,etal.ArthritisRheum.2019;56:3928-39.†:P0.05,联合治疗vsMTX‡:P0.05,联合治疗vs依那西普MTX依那西普联合治疗MTX依那西普联合治疗37.2%40%40%(DAS441.6)TEMPO三年期数据：依那西普+MTX持续遏止放射学进展年†‡***†‡†‡-202468123MTX(n=210)依那西普(n=211)联合治疗(n=217)*:P0.05,依那西普vsMTX†:P0.05,联合治疗vsMTX‡:P0.05,联合治疗vs依那西普TSS自基线变化值(均值±标准误)vanderHeijdeD,etal.ArthritisRheum.2019;56:3928-39.常规条件治疗早期RA患者能否达到缓解？一种以缓解为目标的上台阶策略190例早期RA，平均病程16周(1～52周),未用过DMARD年龄:57.3岁;女性:63.9%;基线DAS28:5.1±1.1方案：以缓解(DAS282.6)为目标，积极调整治疗KuperI(Netherlands),etal.EULAR2019.PresentNo:OP-0003MTX15mgqw×8WMTX25mgqw×4WMTX+SSZ2g/d×8WMTX+SSZ3g/d×4WMTX+阿达木MTX+依那西普MTX+英夫利昔81220243648疗程(周)积极“上台阶”治疗一年的缓解率：52%52.1%52.0%15.5%22.2%30.7%38.8%0%10%20%30%40%50%60%0481216202428323640444852累积缓解率(%)疗程(周)MTXMTX+SSZMTX+阿达木MTX+依那西普MTX+英夫利昔第一次达到缓解的时间25周（中位数，范围：21.7~28.3周）第一次达到低活动度的时间20周（中位数，范围：16.2~23.8周）KuperI(