胃癌综合治疗进展.

胃癌的综合治疗进展淮安市第二人民医院（徐州医科大学附属淮安医院）胃肠外科张晓雨一、流行病学•日本是发病率最高的国家，东亚、南美和东欧也是胃癌高发地区。•在我国，胃癌发病率居各种肿瘤之首。每年新诊病例达到30万，死亡人数超过20万。•西北和东部沿海地区的发病率较高•好发年龄在50岁以上，男女发病率2：1。30岁以下发病者占胃癌的3%左右。•胃癌平均死亡率高达20/10万，男女比约为3∶1•胃癌死亡率呈上升趋势，发病年龄有明显的年轻化趋势临床特点三高：发病率高30－70/10万转移率高50%死亡率高20/10万三低：早诊断率低10%切除率低50%五年生存率低≤50%（一）环境、饮食因素日本饮食是胃癌高发的主要原因，移居美国的日本后裔发病率下降。靠日本海的苏联人较苏联西部的人胃癌死亡率高出2倍；饮食因素较环境因素更重要。二、病因Mirvish的“亚硝酰胺病因学说”，前体物NO2－、NO3－和胺类、酰胺类等含氮化合物随膳食、饮水等进入胃内，在一定条件下发生亚硝化反应，形成致癌性亚硝酰胺化合物，导致胃粘膜癌变。烟熏、盐制食物含大量硝酸盐及亚硝酸盐，这是沿海地区及日本胃癌高发的主要原因。（二）癌前病变•慢性萎缩性胃炎：10%。重度不典型增生者，约3/4有潜在的胃癌危险性。•胃息肉：10%-20%，直径＞2cm•胃溃疡：5%•胃大部切除术后残胃：1.3%－8.9%，且与手术后经过时间呈正比，胃切除术25年后残胃癌的发生率较对照组高6倍。（三）幽门螺杆菌感染•国人胃癌高发区HP感染率在60%以上，比低发区13%-30%的感染率明显高。•Hp感染与胃癌发生的机制：促使硝酸盐转化为亚硝酸盐及亚硝胺HP感染时清除氧自由基的能力下降，引起DNA损伤及基因突变。类似病毒致癌原理。HP的DNA片段直接整合到胃粘膜细胞，导致畸变而致癌。（四）遗传和基因•胃癌有血缘关系的亲属其胃癌发病率较对照组高4倍。•抑癌基因：P53、APC、DDC杂和性丢失和突变•癌基因c-met、K-ras异常扩增和过度表达•侵袭性和转移：CD44υ基因异常表达三、病理•大体类型分为早期胃癌和进展期胃癌早期胃癌：凡病变仅侵及粘膜或粘膜下层，无论病灶大小、有无淋巴结转移原位胃癌：微小胃癌：直径小于0.5cm小胃癌：直径处于0.5cm--1cm一点癌早期胃癌肉眼分型：Ⅰ型隆起型，癌块突出约5mm；Ⅱ型浅表型，癌块微隆与低陷在5mm以内，有三个亚型，Ⅱa浅表隆起型，Ⅱb浅表平坦型，Ⅱc浅表凹陷型；Ⅲ型凹陷型，低陷超过5mm。•早期胃癌中，高分化腺癌占70%，低分化腺癌占30%•预后：粘膜内癌罕见胃周围淋巴结转移，5年生存率接近100%；癌灶侵及粘膜下时发生淋巴结转移约10%-15%，平均5年生存率82%-95%早期胃癌的特点进展期胃癌•病变超过粘膜下层：–Borrmann分型：•Ⅰ型，肿块型，边界清楚；•Ⅱ型，溃疡限局型，边界清楚并略隆起的溃疡•Ⅲ型，溃疡侵润型，边缘不清楚的溃疡，癌组织向周围侵润•Ⅳ型，弥漫侵润型，癌组织沿胃壁各层弥漫性侵润生长。几乎都是低分化腺癌或印戒细胞癌。组织学分类•世界卫生组织分类法（1979）：•普通型：乳头状腺癌，管状腺癌，低分化腺癌，粘液腺癌，印戒细胞癌，未分化癌•特殊型癌：包括类癌、腺鳞癌、鳞状细胞癌、小细胞癌等。好发部位•胃窦部，约占50%，其次为贲门部，发生于胃体者较少。胃癌的侵润和转移•直接侵润–直接侵犯周围脏器–沿淋巴网和组织间隙蔓延，扩散距离可达原发灶旁6cm，向十二指肠侵润多不超过幽门下3cm•淋巴转移–按淋巴引流方向转移–经胸导管转移到左锁骨上淋巴结，经肝圆韧带转移到脐周•血行转移–肝、肺最多见，其次为胰、肾上腺、骨等•腹膜种植性转移–直肠指检触及肿块，Krukenberg瘤胃癌部位与淋巴结站别关系胃部位N1N2N3全胃①②③④⑤⑥⑦⑧⑨⑩⑾⑿⒀⒁⒂⒃窦部③④⑤⑥①⑦⑧⑨②⑩⑾⑿⒀⒁⒂⒃贲门①②③④⑤⑥⑦⑧⑨⑩⑾⑿⒀⒁体部①③④⑤⑥②⑦⑧⑨⑩⑾⑿⒀⒁浸润深度•黏膜内层intramucosal(im)•黏膜肌肉层muscularismucosae(mm)•黏膜下层submucosa(sm)•固有肌肉层muscularpropria(mp)•浆膜下层subserosa(ss)•浆膜层serosaexposure(se)临床病理分期•国际抗癌联盟（internationalunioncontrolcancer，IUCC）之PTNM分期PTNM分期：分为ⅠⅣ期•P表示术后病理组织学证实•T表示肿瘤侵润深度–Tis原位癌，T1侵润至粘膜或粘膜下，T2侵润至肌层或浆膜下，T3穿破浆膜，T4侵及邻近结构或腔内扩展至食管、十二指肠•N表示淋巴转移情况–N0淋巴结无转移，N1距原发灶3cm以内的淋巴结转移，为第一站转移；N23cm以外的淋巴结转移，为第二站转移•M表示远处转移–M0无远处转移，M1有远处转移胃癌分期N0N1N2N3T1ⅠAⅠBⅡT2ⅠBⅡⅢAT3ⅡⅢAⅢBT4ⅢAⅢBM1Ⅳ四、临床表现•早期无特定的临床症状：上腹疼痛不适类似消化性溃疡，服药缓解，短期内症状反复发作，体重减轻。•进展期：疼痛、体重减轻、梗阻、出血五、诊断•X线钡餐检查：气钡双重造影•纤维胃镜检查：染色胃镜、放大胃镜、超声胃镜•超声检查–腹部B超–超声胃镜•CT检查•PET六、胃癌的治疗•治疗原则•按个体化原则制定方案，争取及早手术•综合治疗•对晚期或有严重并发症者，不能作根治性切除者，争取作姑息性切除，以利综合治疗•无法切除的晚期胃癌，积极采用综合治疗，延长寿命（一）胃癌的手术治疗根治性切除姑息性切除•切除范围：距肿瘤边缘5cm，切除胃组织的3/4或4/5，食管下端3-4cm，十二指肠第一段3-4cm•清除胃周围淋巴结：胃周淋巴结清除范围以D（dissection）表示•D0——胃切除，N1未清除者•D1——胃切除，N1全部清除者•D2——胃切除，N2全部清除者•D3——胃切除，N3全部清除者根治性切除术•胃癌手术的根治程度（curability）–A级：根治性手术•D＞N清除的淋巴结站别，超越已有转移淋巴结的站别•胃切除标本的切缘1cm内无癌细胞侵润–B级：根治性手术•D＝N清除的淋巴结站别，等于已有转移淋巴结的站别•胃切除标本的切缘1cm内无癌细胞侵润–C级：非根治性手术•仅切除原发病灶和部分转移病灶，尚有肿瘤残留者–姑息性手术：姑息性手术•为减轻并发症的症状而采用的手术•手术方式：根据肿瘤的部位、进展程度和临床分期确定•早期：D2以下的胃切除（开腹、腹腔镜、内镜下局部切除）•进展期：标准术式是D2扩大胃癌根治术联合脏器切除术姑息性切除•原发灶无法切除，为了减轻由于梗阻、穿孔、出血等并发症引起的症状而作的手术•胃空肠吻合、空肠造瘘、穿孔修补等（二）胃癌的化疗•慨况•大多数胃癌，包括进展期和晚期患者都需要化疗。化疗已成为胃癌的综合治疗中必不可少的重要组成部分。•晚期胃癌化学治疗没有规范或最佳方案，无黄金标准。•近期有效率：单药＞20%，双药＞30%，三联＞40%为下限。•5FU仍居主导地位，LV+5FU及5FUciv成为给药主流.•铂类地位上升，第三代化疗药物引起关注。化疗适应症•确诊时20%已失去手术机会（Ⅳ期）•接受手术中，30%以上非根治切除。•根治术后20～30%有复发而不能再次手术•进展期患者的新辅助化疗和术后的辅助化疗•因此，除Ⅰa期（T1N0M0）外，大多数胃癌患者需化疗。常用化疗方法•单一用药–替加氟（喃氟啶）100-150mg/m2，每日3次总量40g。–优福定（复方喃氟啶）每次3片，每日3次，总量20-30g（以替加氟含量计）–氟铁龙（去氧氟鸟苷）800-1200mg/d，3-4次/d，服3周间隔1周再服3周为一疗程常用化疗方法•联合用药•FAM方案（5-FU，ADM，MMC）•FAMTX方案（5-FU，ADM，MTX）•ELF方案（CF，5-FU，VP-16）方案药物剂量时序备注1、ECF方案EPI：70mg/m2Day1间隔3周，重复2～4次5-Fu：1000mg/m2Day1-3CF：200mg/m2Day1-3CDDP：50mg/40mg/m2Day1/day2-32、FOLFOXHOP：130mg/m2Day1重复二周期CF：200mg/m2Day15-FU：2400mg/m248hIVgtt3、TPFTaxol：135mg/m2Day1重复二周期CDDP：25mg/m2Day1-35-FU：2400mg/m248hIVgtt4、Pacitaxol：135mg/m2Day1重复二周期Oxaliplatin：130mg/m2Day1CF：200mg/m2Day1、25-Fu：400mg/600mg/m2Day1、2/civ22hr,d1、2新辅助化疗方案——胃癌第三代化疗药物胃癌临床实践•新一代口服5－FU类似物和前体物：S－1、卡倍他膑（希罗达）•新一代拓朴异构酶抑制剂：伊立替康（CPT-11，开普拓）•紫杉类：紫杉醇、多西紫杉醇•第三代铂类：草酸铂（奥沙利铂）其他治疗•全身疗法–辅助化疗–生物疗法•生物反应调节剂、免疫治疗、基因治疗•局部疗法–放疗、腹腔灌注疗法、动脉介入疗法（三）胃癌腹膜转移防治对策•对腹膜转移的新认识、新理论乳斑学说：Hagiwara1993年提出乳斑学说。小鼠实验证明大网膜、性腺脂肪（人类相当于骨盆底）、肠系膜与腹膜后脂肪组织中广泛存在着微小淋巴样组织-乳斑，癌细胞脱落入腹腔后最早、最易在此斑处行成微小癌灶。•腹膜转移的预防术中预防医源性癌细胞脱落：开腹后,对癌浸及浆膜者,早年使用纱布缝扎包埋,现在用医用TH胶涂抹癌浆膜面,使其迅速形成结痂,封闭浆膜面,减少癌细胞脱落。腹腔灌洗：常用(42-43℃)温热生理盐水3000-4000mL于关腹前反复冲洗腹腔,并向腹腔内放入5-FU750-1000mg。预后•胃癌的治疗成绩近年来已有进步，早期胃癌治疗成绩相当理想，唯进展期胃癌仍未臻理想。•五年存活率：StageI为82%-95%%、StageII为55%、StageIII为15%-30%%、StageIV为2%•影响胃癌预后最明显的因素为癌细胞浸润胃壁深度及淋巴转移。