胰岛素应用的几个实用问题.

胰岛素应用的几个实用问题杭州市第一医院内分泌科张楚2015年07月提要适应症剂型药理新诊2型糖尿病蜜月期诱导胰岛素与格列酮类药物联用问题妊娠糖尿病降糖选择围手术期TPN时胰岛素使用酮症LADA肺结核胰岛素应用严重糖尿病神经病变，胰岛素神经炎糖尿病需用糖皮质激素时胰岛素应用胰岛素低血糖与抵抗问题胰岛素适应症1型糖尿病:全部使用胰岛素妊娠期糖尿病:全部使用胰岛素继发性糖尿病需要用胰岛素难以分型的消瘦糖尿病病人2型糖尿病发展到需用胰岛素控制代谢阶段或维持生存阶段、或下列情况（见后）2型糖尿病使用胰岛素的适应症急性代谢紊乱急性应激:围手术期,围产期,严重感染,严重精神应激经OHA治疗,代谢不能控制正常者(FBS＞7.8mmol／L或HbA1C＞7%时)长期BG过高者:FBS250mg/dl以上有严重眼、肾、神经、心血管和皮肤并发症消瘦2型病人伴有并发症（可先用胰岛素）伴慢性消耗性疾病:结核病,癌症和肝硬化等有严重的肝肾功能不全者OHA继发性失效胰岛素剂型药理胰岛素分泌和代谢基础状态,血糖70--110mg/dl,分泌1u/1h餐后高血糖分泌5u/1h低血糖时(＜30mg/dl停止分泌)内源胰岛素先进入肝脏,50%--60%在肝脏代谢;门脉血胰岛素是外周动脉的2--3倍,静脉的3--4倍半寿期:内源胰岛素5min,静脉注射外源胰岛素20minC-P5%在肝脏代谢;C-P半寿期11.1min;C-P外周血浓度是胰岛素的5倍胰岛素的分泌时相第一时相：快速分泌相细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后下降第二时相：延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,位于刺激后30分钟左右时间(分钟)血浆胰岛素U/L0204060801000306090第一时相第二时相静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌胰岛素的生物活性胰岛素是一种促进合成代谢的激素促进：葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖氨基酸、脂肪酸、K+、Mg++进入细胞肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合成抑制糖原分解糖异生脂肪或蛋白质分解酮体产生药用胰岛素种类动物胰岛素猪胰岛素牛胰岛素人胰岛素半生物合成人胰岛素基因重组人胰岛素预混人胰岛素胰岛素类似物速效胰岛素类似物预混胰岛素类似物长效胰岛素类似物胰岛素按作用时间分类超短效速效胰岛素类似物：Aspart,Lispro短效胰岛素可溶性胰岛素:R中效胰岛素:N锌或鱼精蛋白悬浊液，NPH长效胰岛素锌悬浊液:PZI长效胰岛素类似物:Detemir，Glargine市场常用超短、短效、中效、混合胰岛素剂型诺和锐（门冬），锐30，诺和灵R,N,30R,50R优泌乐（赖脯），乐25，优泌林R,N,30R,50R甘舒霖R,N,30R,50R超短效胰岛素Lispro:B28Lys,B29proAspart门冬胰岛素:B28门冬代脯,适合胰岛素泵.皮下注射10-20分起效,最大作用1-3H,持续3-5H.(诺和锐)超短效胰岛素类似物的种类InsulinAspart,商品名诺和锐,丹麦诺和诺德公司生产InsulinLispro，商品名优泌乐，美国礼来公司生产目前中效人胰岛素N的不足以结晶态存在，注射前需要混匀皮下也是晶体状态，溶解吸收不稳定有明显的作用高峰，易于造成夜间低血糖理想的基础胰岛素补充应该是可溶性制剂，吸收稳定，药代动力学曲线平缓无峰——长效胰岛素类似物市场长效胰岛素GlargineA21Gly,(甘代天门冬)B31Arg,B32Arg(加二精)体内作用曲线类似于连续胰岛素泵提供的胰岛素模式Detemir去掉最后一个氨基酸,B29位加上一游离氨基酸衍生物奎酰基,与白蛋白结合长效.长效胰岛素与NPH比较:NPH注射后4-6小时有峰值,持续12-16小时.甘精胰岛素平稳效持续24小时.低血糖较少胰岛素治疗方法分类胰岛素强化治疗短期强化治疗胰岛素补充治疗,替代治疗胰岛素和口服降糖药的联合治疗胰岛素静脉治疗胰岛素的常规治疗1.每日一次注射:每日需20单位以下的病人,早餐前一次注射甘精或地特或NPH,或预混胰岛素;或睡前注射NPH2.每日二次注射:适合每日需要量20～30单位以上病人。早餐前注射一天量的2/3,晚餐前注射一天量的1/3;30R或50R3.病情重,胰岛素需要量大者,需三餐前注射RI或RI+N或长效4.常规治疗不能满意控制者,强化治疗胰岛素给药方法皮下注射肌肉注射静脉输注胰岛素泵输注其他研究中的给药方式（粘膜吸收、肺吸入、口服等）胰岛素治疗的不良反应低血糖反应水肿（4-6周）眼屈光不正2型肥胖病人体重增加皮下脂肪萎缩或肥大过敏胰岛素耐药口服降糖药+睡前中效胰岛素继发性磺酰脲失效的选择新诊断2型糖尿病强化治疗使用胰岛素泵或多次注射胰岛素，诱导B细胞功能缓解，脱离降糖药物。蜜月期胰岛素与格列酮类药物联用问题欧美指南不同现有证据,PROACTIVE研究吡格列酮\DREAM研究罗格列酮等均警示慎用晚期糖尿病易有冠心与肾病与CCB钙拮剂联用水钠储留明显.胰岛素与格列酮均与心衰相关妊娠糖尿病降糖药物选择---胰岛素糖尿病围手术期的处理手术类别小型手术（如活组织检查、体表手术、血管造影或介入等）0.5～1小时完成，局部麻醉，不需禁食，允许口服降糖药中、大型手术（如开胸、开腹、开颅、骨折内固定、截肢等）1小时以上，椎管或全身麻醉，需禁食，胃肠道或非无菌手术，均需改换胰岛素治疗胰岛素应用胰岛素应用的重要性解决应激下胰岛素不足（胰岛素分泌障碍、胰岛素抵抗、胰岛素需要量增加）维持碳水化合物、蛋白质和脂肪代谢正常化防止糖尿病急性并发症，抑制脂解保证能量需要保证利于组织的修复，减少感染，促进伤口愈合血糖控制水平择期手术：血糖控制在8.5mmol/L左右（7～10mmol/L）眼科手术：血糖控制在更接近正常的水平，即5.8-6.7mmol/L急诊手术：（1）有酮症酸中毒和非酮症性高渗性昏迷必须纠正，生命体征稳定（2）血糖最好控制在14mmol/L以下再施行手术（3）诱因不能去除致血糖难以控制者，于术中应用胰岛素和密切监测血糖（4）直接影响血糖水平的手术（如涉及内分泌腺体或功能）更需密切监测血糖TPN胰岛素使用应用方法：三通泵入与预混，无差异低血糖预防吸附效应电化学发光免疫分析(ECL)法TPN液中胰岛素含量。并进行24h的定量跟踪考察。PVC营养袋对胰岛素有强吸附作用,且在最初的4h内最为明显,24h内的平均吸附率为60.04%。对脂肪超载的有效防止：高甘油三酯糖尿病急性并发症时胰岛素应用DKA时胰岛素要诀:抑制酮体,持续不间断,血糖缓慢下降10小时,预防低钾脑水肿.LADA时胰岛素应用胰岛功能成人缓发的自身免疫性糖尿病早期应用胰岛素有效延缓,即使剂量很小肺结核时胰岛素应用感染与胰岛素严重糖尿病神经病变胰岛素应用血糖快速改善所致的APDNCaravati首先描述了血糖快速改善所致的APDN，将其称之为胰岛素神经炎。口服降糖药物的患者在血糖快速控制后也可出现上述情况，所以将血糖快速改善所致的APDN称之为胰岛素神经炎不够准确。与慢性远端对称性神经病变相反，血糖快速控制所致的APDN无一例外都能恢复正常。患者常有烧灼样疼痛、麻刺感、接触痛，症状在夜间加重。与急性痛性糖尿病神经病变不同的是无体重下降。感觉缺失轻微或无感觉缺失，也无运动神经症状；神经传导速度无异常，但是运动诱导的传导速度增加受损。这些症状通常在10个月内完全恢复。糖尿病需用糖皮质激素时胰岛素应用激素与胰岛素抵抗酮症倾向与胰岛素,脂解与抗脂解胰岛素抵抗与低血糖问题外源性药物介导的胰岛素抵抗，如糖皮质激素A型胰岛素抵抗综合征PCOSB型综合征变态反应性胰岛素自身免疫低血糖综合征胰岛素自身免疫低血糖综合征